Schwannoma: etiologia, epidemiologia, classificação, clínica, diagnóstico, tratamento e prognóstico

Schwannoma (neurinoma, neurolemoma) é um tumor benigno, geralmente encapsulado, originado das células de Schwann dos nervos periféricos e cranianos, mais frequentemente do oitavo par (schwannoma vestibular – SV).

A maioria dos schwannomas cresce lentamente, apresenta limites bem definidos em relação ao nervo (crescimento expansivo) e raramente se torna maligna.

Modelo 3D de schwannoma:

Schwannoma do nervo espinhal (schwannoma espinhal)

Schwannoma do nervo espinhal (schwannoma espinhal)

Schwannoma do nervo espinhal (schwannoma espinhal)

Etiologia e premissas moleculares

Os schwannomas esporádicos são causados por mutações somáticas espontâneas no gene NF2 no cromossomo 22q, resultando na perda da função da proteína merlina, o que causa alteração no controle da proliferação das células de Schwann. O patogênese da doença segue a hipótese dos dois eventos de Knudson (two-hit): uma mutação inicial de NF2 em um alelo e uma subsequente perda de heterozigosidade ou outra inativação do segundo alelo (LOH 22q, mutações pontuais, recombinação mitótica, metilação do promotor).

Na schwannomatose NF2 (schwannomatosis relacionada a NF2, anteriormente chamada de neurofibromatose tipo 2), o alelo mutante do NF2 está presente na linha germinativa. Eventos somáticos adicionais (golpes) no NF2 e em outros genes do cromossomo 22 levam ao desenvolvimento de múltiplos schwannomas (incluindo os schwannomas vestibulares bilaterais), meningiomas e ependimomas, entre outros.

Em outras formas de schwannomatose (schwannomatose associada a SMARCB1 e LZTR1), são herdadas mutações nos genes supressores correspondentes no 22q; para o desenvolvimento do tumor é necessária uma inativação somática adicional do NF2.

Fatores de risco para o desenvolvimento de schwannoma

• Presença de schwannomatose NF2 – síndrome autossômica dominante de predisposição a schwannomas, nos portadores da variante patogênica do NF2 formam-se inevitavelmente schwannomas vestibulares bilaterais e/ou múltiplos outros schwannomas.
• Presença de schwannomatose SMARCB1/LZTR1 – síndromes hereditárias caracterizadas por múltiplos schwannomas predominantemente não vestibulares na ausência de schwannomas vestibulares bilaterais.

A neurofibromatose tipo 1 (NF1) não está associada a schwannomas clássicos (no NF1 predominam neurofibromas e TMBNP) e schwannomas não são considerados um componente do NF1.

A terapia de radiação prévia é um fator de risco para o desenvolvimento de TMBNP, mas não para o schwannoma típico.

Epidemiologia

Os schwannomas são os tumores benignos mais frequentes dos nervos periféricos.

A maioria dos schwannomas são tumores solitários; formações múltiplas requerem a exclusão da schwannomatose NF2 e de outras formas de schwannomatose.

Epidemiologia dos schwannomas espinhais e periféricos

Entre os tumores extramedulares intradurais do canal espinhal, os tumores de bainha nervosa correspondem a cerca de 25%, dos quais aproximadamente 2/3 são schwannomas, predominantemente esporádicos.

Apenas cerca de 2% de todos os schwannomas espinhais ocorrem em pacientes com NF2; o restante são achados ocasionais esporádicos ou tumores solitários sintomáticos.

Em schwannomatose NF2, tumores espinhais (predominantemente schwannomas das raízes dorsais, mas também meningiomas e ependimomas) são identificados em 90% dos pacientes ao longo da vida, tornando os schwannomas espinhais um dos principais sinais epidemiológicos da schwannomatose NF2.

Schwannomas periféricos (de membros, plexos) são raros na população geral. Vários estudos com centenas de pacientes demonstram que eles são a principal nosologia entre as neoplasias benignas ressecadas dos nervos periféricos dos grandes troncos.

Epidemiologia dos síndromes de predisposição (no contexto de schwannomas)

Schwannoma NF2: em estudos populacionais, a incidência do schwannoma NF2 estima-se em 1:25.000, sendo que uma parcela significativa dos casos é representada por formas mosaicas* (pelo menos metade dos pacientes com mutação de novo).

Schwannomatose SMARCB1/LZTR1: dados de registros nacionais de centros de estudo de neurofibromatose indicam que é uma doença significativamente mais rara que a schwannomatose NF2. No entanto, esses pacientes apresentam uma alta carga individual de schwannomas. Na análise da epidemiologia dos síndromes NF, a schwannomatose representa a minoria em comparação com a schwannomatose NF1 e NF2.

Nota:

*As formas mosaicas de schwannomatose são variantes da doença em que a mutação patogênica do gene (normalmente NF2, SMARCB1 ou LZTR1) não está presente em todas as células do organismo, mas apenas em parte dos clones celulares que surgiram após a fertilização (pós-zigótica). Em outras palavras, é uma schwannomatose causada por mosaicismo somático: parte dos tecidos apresenta a mutação, enquanto outra parte permanece geneticamente normal.

Epidemiologia dos schwannomas vestibulares (neurinoma acústico/schwannoma do ângulo pontocerebelar)

Os schwannomas vestibulares (SV) representam de 80 a 90% dos tumores do ângulo pontocerebelar em adultos; cerca de 4 a 6% estão associados à schwannomatose NF2.

De 90 a 95% dos pacientes com NF2 têm schwannomas vestibulares bilaterais com 30 anos de idade, enquanto a grande maioria dos schwannomas vestibulares na população em geral são unilaterais e esporádicos.

Em crianças e adultos jovens com schwannoma vestibular solitário, a proporção de pacientes com mutação germinal do NF2 é significativamente maior do que em indivíduos acima de 30 anos, por isso a idade é um marcador epidemiológico importante para a schwannomatose NF2 oculta.

Manifestações clínicas de schwannoma

Schwannomas periféricos (dos nervos periféricos e dos plexos)

Queixas:

• Nódulo/tumor indolor ou doloroso de crescimento lento ao longo do curso do nervo;
• Parestesias;
• Hipoestesia ou fraqueza local na zona de inervação;
• Com frequência, verifica-se o sinal de Tinel acentuado (parestesia à percussão).

Objetivamente: formação densa e elástica, móvel transversalmente ao eixo do nervo, mas fixa ao longo de seu trajeto; déficit neurológico é mais frequentemente sensorial e, menos frequente, motor.

Schwannomas espinhais

Os schwannomas espinhais geralmente têm origem nas raízes dorsais (sensoriais) e, por muito tempo, são assintomáticos.

Costumam ser descobertos por acaso durante uma ressonância magnética da coluna vertebral e, com menos frequência, durante um exame de raios-X do tórax.

Sintomas típicos:

• Dor nas costas;
• Transtornos radiculares de sensibilidade;
• Distúrbios motores (fraqueza muscular abaixo do nível de compressão da medula espinhal);
• Disfunção dos órgãos pélvicos.

Modelo 3D de schwannoma:

Schwannoma espinhal do tipo “ampulheta”/“halteroid” – “hourglass/dumbbell” com compressão da medula espinhal

Schwannoma espinhal do tipo “ampulheta”/“halteroid” – “hourglass/dumbbell” com compressão da medula espinhal

Schwannoma espinhal do tipo “ampulheta”/“halteroid” – “hourglass/dumbbell” com compressão da medula espinhal

Schwannomatoses (schwannomatose NF2/SMARCB1/LZTR1)

Os schwannomas múltiplos costumam ser acompanhados por síndrome dolorosa (frequentemente com dor neuropática incapacitante na schwannomatose SMARCB1/LZTR1), enquanto na schwannomatose NF2 a doença pode estar associada a meningiomas e tumores da medula espinhal.

Neurinoma vestibular (acústico)

Tríade clássica: hipoacusia neurossensorial unilateral (ou bilateral na schwannomatose NF2), zumbido (ruído), desequilíbrio.

Em tumores grandes: dor de cabeça, ataxia, sintomas de compressão do tronco encefálico e hidrocefalia, envolvimento do nervo facial e trigêmeo.

Classificação de schwannomas

Conforme a localização

• Dos nervos periféricos (membros, plexos);
• Schwannomas espinhais (intra/extradurais extramedulares). Frequentemente (até 15% dos casos) surgem schwannomas em ampulheta (hourglass) ou em haltere (dumbbell);
• Dos nervos cranianos. Mais frequentemente ocorre o schwannoma do oitavo nervo craniano, também conhecido como schwannoma vestibular, schwannoma acústico ou schwannoma do ângulo pontocerebelar. Com menos frequência, surge o schwannoma do nervo V (trigêmeo) e outros.

Por motivos etiológicos (no âmbito das características clínico-genéticas)

De acordo com o tipo histológico

• Clássico (convencional);
• Outros tipos: celular (cellular), plexiforme (plexiform), epitelioide (epithelioid), com alterações degenerativas (ancient).

Todos os tipos histológicos de schwannomas apresentados acima são benignos.

Tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP) e tumor maligno da bainha melanótica do nervo (tumor da bainha do nervo melanótico maligno – MPNST), anteriormente chamado de schwannoma melanótico, pertencem a classes específicas de tumores malignos das membranas do nervo e não são considerados schwannomas malignos segundo a terminologia da OMS de 2021.

Para os schwannomas vestibulares, existem classificações anatômicas específicas, baseadas na localização e no tamanho do tumor (sistema de classificação de Koos, classificação de Hannover/Samii), e classificações funcionais, baseadas na audição (Gardner-Robertson) e na função do nervo facial (House-Brackmann).

Diagnóstico de neurinoma

Quadro clínico e exame físico

Avaliação da dinâmica de crescimento do tumor, dor, manifestações neurológicas; histórico familiar de NF1/NF2/schwannomatose.

No caso de schwannoma vestibular, são realizados audiometria tonal, testes de fala e, se necessário, testes vestibulares.

Visualização

RM com contraste é o método de escolha.

• Periféricos/espinhais: hipo-intensos/iso-intensos em T1, hiperintensos em T2, acumulam contraste intensamente e frequentemente de maneira homogênea; possuem muitas vezes uma cápsula clara e localização excêntrica em relação ao nervo;
• Vestibulares: tumor contrastante acumulado no canal auditivo interno com extensão para o ângulo pontocerebelar (sinal clássico de cone de sorvete).

TC tem como objetivo avaliar o estado das estruturas ósseas (alargamento do canal vertebral e do forame intervertebral; às vezes, ocorre destruição das vértebras).

Verificação morfológica

Para tumores superficiais e periféricos é necessária uma biópsia/remoção total do tumor com exame histológico: Antoni A/B, corpos de Verocay, positividade difusa para S100.

Em casos de schwannoma vestibular típico e com quadro clássico na ressonância magnética em pacientes imunocompetentes, a biópsia não é necessária.

Testes genéticos

É utilizado não para verificar o tumor em si, mas para identificar/excluir a síndrome tumoral (schwannomatose NF2, schwannomatose SMARCB1/LZTR1), avaliar o risco para a família e planejar o acompanhamento.

Indicações:

• Múltiplos schwannomas;
• Idade jovem;
• Schwannomas vestibulares bilaterais associados a outro tumor SNC;
• Histórico familiar.

Diferenciação entre schwannomatose NF2 e SMARCB1/LZTR1 é obrigatória, pois define a estratégia de monitoramento e o risco de outros tumores.

Para schwannoma esporádico isolado em adulto sem histórico familiar, geralmente não é necessário testar.

Diagnóstico diferencial

Neurofibroma (frequentemente associado à NF1): crescimento intraneural, fusiforme e não expansivo; ausência de cápsula evidente; presença de axônios no interior do tumor; risco de malignização (MPNST).

Tumores de tecido mole: lipoma, desmoide, gânglio, perineurioma, metástases e outras lesões do nervo, paraganglioma, sarcoma.

Outros tumores intradurais extramedulares: meningioma, ependimoma mixopapilar etc.

Para schwannoma vestibular: meningioma do ângulo pontocerebelar, epidermóide, metástase e, mais raramente, tumor glial.

Tratamento de schwannoma

A estratégia de tratamento do schwannoma é individualizada levando em conta:

• Sintomas (dor, deficiência neurológica, compressão da medula espinhal);
• Tamanho e dinâmica de crescimento;
• Estado da audição/função do nervo facial (para schwannomas vestibulares);
• Fundo genético (NF2/SMARCB1/LZTR1);
• Idade e patologia associada.

Opções:

• Monitoração (wait-and-scan);
• Terapia cirúrgica;
• Radiocirurgia estereotáxica (SRS) / radioterapia (SRT);
• Terapia medicamentosa (mais frequentemente terapia-alvo com bevacizumabe) — principalmente em casos de schwannomas vestibulares NF2/progressivos e inoperáveis.

Terapia cirúrgica

Schwannomas periféricos e espinhais

Indicações:

• Tumores sintomáticos (dor, manifestações neurológicas);
• Crescimento rápido;
• Incerteza diagnóstica;
• Suspeita de malignidade.

O objetivo é a remoção total com preservação funcional; se necessário, a ressecção subtotal é permitida para preservar a função do nervo.

Técnica: microscópio, neuromonitoramento intraoperatório, identificação e preservação de raízes funcionais; para tumores do tipo dumbbell — abordagem combinada.

Resultados: após ressecção total, as recidivas são raras (menos de 5%); em caso de tumor residual, o crescimento contínuo é observado em menos de 30% dos casos (mais frequente na NF2-schwannomatose), mas re-intervenção é necessária apenas para uma minoria.

Schwannoma vestibular

As recomendações modernas (EANO 2019, revisões sistemáticas) destacam uma estratégia baseada no tamanho, sintomas e estado da audição.

1. Para tumores pequenos ou médios com audição preservada, existem três estratégias possíveis:

• Monitorização;
• SRS;
• Microcirurgia com preservação da audição e função do nervo facial.

As revisões sistemáticas mostram que, em pequenos schwannomas vestibulares, o SRS oferece uma alta taxa (>90%) de controle tumoral a longo prazo e melhores índices de preservação dos nervos faciais e auditivos em comparação ao tratamento cirúrgico.

2. Para grandes schwannomas vestibulares (geralmente >2,5–3 cm, com compressão do tronco cerebral), recomenda-se ressecção microcirúrgica primária com descompressão do tronco; os acessos mais comumente usados são retrossigmoide e translabiríntico.

A tendência atual é a preservação dos nervos cranianos, ou seja, a ressecção subtotal seguida de SRS precoce no restante do tumor. Essa abordagem híbrida, de acordo com dados de séries multicêntricas, proporciona alto controle oncológico e melhores índices de preservação das funções dos nervos VII e VIII.

3. Para schwannomas vestibulares associdados a NF2:

O tratamento cirúrgico de schwannomas vestibulares associados a NF2 é complicado por seu caráter multifocal e baixa vascularização, bem como pelo alto risco de surdez bilateral.

Sempre que possível, são preferidas intervenções menos agressivas, preservadoras de audição ou combinadas, considerando-se o possível efeito da terapia medicamentosa (bevacizumabe).

Radioterapia

Radiocirurgia estereotáxica (SRS) e radioterapia (SRT)

Para schwannomas periféricos/espinhais, as indicações são as seguintes:

• Recidiva/tumor residual após cirurgia;
• Impossibilidade de tratamento cirúrgico.

A terapia de radiação estereotáxica demonstra alto controle local (mais de 90%) e baixo risco de complicações em schwannomas espinhais.

Para schwannoma vestibular:

• A SRS é uma opção para schwannomas vestibulares de pequeno ou médio porte, especialmente em pacientes cujo objetivo principal é preservar a função dos nervos facial e auditivo com intervenção mínima;
• Controle de crescimento >90% em um acompanhamento de 10 a 15 anos após uma dose única de 11 a 13 Gy.

O risco de perda auditiva tardia permanece, mas, em geral, é menor do que após a microcirurgia nas respetivas coortes.

Radioterapia na NF2

É usada mais cautelosamente devido ao risco aumentado de neoplasias secundárias (MPNST, sarcomas, meningiomas) em pacientes com síndromes tumorais.

Em NF2, a preferência é pela cirurgia e/ou terapia alvo (bevacizumabe); a radioterapia é utilizada quando o tratamento cirúrgico é impossível/perigoso.

Terapia medicamentosa

Para schwannomas esporádicos e isolados (periféricos ou espinhais) não há dados convincentes sobre o benefício da terapia sistêmica. O padrão de tratamento é cirurgia/ monitoramento, quando necessário aplica-se terapia de radiação.

O único medicamento com uma boa base de evidências e benefício clínico real para schwannomatose NF2 é o bevacizumabe para schwannomas vestibulares progressivos e funcionalmente significativos (e, em parte, para outros tumores NF2).

Bevacizumabe

O anticorpo monoclonal anti-VEGF é a principal opção sistêmica comprovada no tratamento de schwannomas vestibulares progressivos associados à NF2 que representam risco para a audição ou causam compressão do tronco cerebral.

Uma meta-análise sistemática de 8 coortes (161 pacientes) revelou resposta parcial no volume do tumor em aproximadamente 41%, estabilização em 47% e progressão em 7%; melhora da audição em cerca de 20% e estabilização (ausência de piora na audição) em 69% dos pacientes.

Limitações da terapia com bevacizumabe:

• Proteinúria;
• Hipertensão;
• Risco de complicações vasculares graves (incluindo hemorragias intracranianas raras).

A segurança de longo prazo e a eficácia duradoura continuam sendo objeto de estudo.

Outras abordagens direcionadas e experimentais

Inibidor de mTOR everolimus: a atividade em schwannomas vestibulares associados à NF2 revelou-se limitada e instável.

Inibidores da tirosina quinase (lapatinib, inibidores do EGFR/ErbB) demonstraram respostas parciais isoladas em ensaios clínicos de pequena escala com pacientes com NF2.

Estão em curso ensaios do inibidor de ALK brigatinib e inibidores de HDAC (por exemplo, AR-42) em tumores associados à NF2; atualmente, essas são opções experimentais no âmbito de estudos clínicos.

Prognóstico da doença

Schwannomas benignos esporádicos (periféricos, espinhais, vestibulares), com tratamento adequado, raramente recorrem, praticamente não afetam a sobrevida geral e permitem preservar ou melhorar o estado neurológico na maioria dos pacientes.

Após ressecção total do schwannoma espinhal, as recidivas ocorrem em menos de 5%.

O prognóstico na schwannomatose NF2 é determinado pela multiplicidade dos tumores (schwannomas vestibulares, meningiomas, ependimomas), por surdez neurossensorial progressiva, distúrbio de equilíbrio e polineuropatia. Apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento, a expectativa de vida continua reduzida em comparação com a população geral.

A malignização de schwannoma clássico é extremamente rara. O MPNST, geralmente, surge de neurofibromas plexiformes em NF1 ou a radioterapia e tem um prognóstico significativamente pior (sobrevida de 5 anos de 34 a 60%).

Estratégia de esperar e monitorar em schwannomas assintomáticos:

• É justificada e amplamente aceita para schwannomas vestibulares e periféricos/espinhais pequenos esporádicos na ausência de compressão de estruturas críticas e com boa adesão do paciente à terapêutica;
• Requer um protocolo claro de controle por ressonância magnética (pelo menos dois exames iniciais para determinar o tipo de crescimento, sendo o intervalo posteriormente personalizado);
• Deve ser acompanhada por uma informação detalhada ao paciente sobre o risco de crescimento e possível necessidade de intervenção posterior.

Taxa de crescimento do schwannoma

O crescimento médio da maioria dos schwannomas (incluindo os vestibulares) é pequeno (≈1 mm/ano em diâmetro ou um modesto aumento de volume), mas existe um subtipo pouco frequente de tumores de crescimento rápido que deve ser identificado a tempo.

Schwannomas periféricos e espinhais

A maioria dos schwannomas periféricos e espinhais cresce lentamente: cerca de 5 a 10% do volume por ano.

No trabalho de El Sayed L e outros. em uma série de 47 schwannomas periféricos (esporádicos e associados à schwannomatose), o crescimento anual relativo foi de cerca de 34% ao ano; ao mesmo tempo, cerca de 19% dos tumores não cresceram ou diminuíram, enquanto aproximadamente 13% apresentaram crescimento “rápido” (>2 cm³/ano e >35%/ano).

No trabalho de Lubelski D. e outros. em uma série de 227 pacientes com a história natural de schwannomas do plexo cervical, periféricos e espinhais, foram identificados subtipos: crescimento “lento” (cerca de 5 a 10% do volume por ano), “moderado” e “rápido” (>80% ao ano), sendo que muitas vezes já é possível determinar o tipo de crescimento com base em apenas dois estudos de referência.

Schwannomas vestibulares (SV)

Uma revisão sistemática de Yoshimoto Y. da história natural mostrou:

• Taxa de crescimento (qualquer aumento positivo) é cerca de 46% durante um período médio de observação de 38 meses;
• Regressão – 8%;
• Taxa média de crescimento em diâmetro máximo é de cerca de 1,2 mm/ano.

Revisão contemporânea de Paldor I. e outros. sobre o crescimento de SV apresenta números semelhantes: crescimento médio de 0,99–1,11 mm/ano; se o tumor já demonstrou crescimento na primeira ressonância magnética de controle, a taxa esperada é cerca de 3 mm/ano, e fatores de crescimento rápido (>4 mm/ano) incluem cistos, hemorragias e tratamento hormonal.

A variação de velocidade é ampla: desde a ausência de crescimento ou até mesmo uma redução de 6 a 17 mm/ano em alguns casos.

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Principais aspetos práticos para o médico

Qualquer mudança rápida de tamanho, caráter da dor ou estado neurológico em um paciente com schwannoma identificado (especialmente em NF1) requer a exclusão de MPNST (ressonância magnética com DWI, PET-CT, biópsia).

Em schwannoma vestibular em pacientes jovens, deve-se excluir ativamente a schwannomatose associada ao NF2 (ressonância magnética de todo o sistema nervoso central, investigação genética).

Em pacientes assintomáticos com schwannomas pequenos e quadro clínico e radiológico estável, é segura a tática de observação com ressonância magnética regular.