Schwannome : étiologie, épidémiologie, classification, manifestations cliniques, diagnostic, traitement et pronostic

Le schwannome (neurinome, neurilemmome) est une tumeur bénigne, généralement encapsulée, dérivée des cellules de Schwann des nerfs périphériques et crâniens, le plus souvent de la huitième paire (schwannome vestibulaire — SV).

La plupart des schwannomes croissent lentement, présentent des bords définis s’étendant le long du nerf (croissance expansive) et se transforment rarement en tumeurs malignes.

Modèle 3D du schwannome :

Schwannome du nerf spinal (schwannome spinal)

Schwannome du nerf spinal (schwannome spinal)

Schwannome du nerf spinal (schwannome spinal)

Étiologie et fondements moléculaires

Les schwannomes sporadiques sont causés par des mutations somatiques spontanées du gène NF2 sur le chromosome 22q, entraînant une perte de fonction de la protéine merline, altérant ainsi le contrôle de la prolifération des cellules de Schwann. La pathogénie de la maladie suit le modèle des « deux coups » (two-hit) : une mutation initiale de la NF2 dans un allèle suivie d’une perte d’hétérozygotie ou d’une autre inactivation du second allèle (LOH 22q, mutations ponctuelles, recombinaison mitotique, méthylation du promoteur).

Dans la schwannomatose NF2 (schwannomatose liée à la NF2, anciennement appelée neurofibromatose de type 2), le gène NF2 muté est présent dans la lignée germinale. D’autres événements somatiques (« coup ») dans NF2 et d’autres gènes du chromosome 22 conduisent au développement de schwannomes multiples (y compris les bilatéraux vestibulaires), de méningiomes et d’épendymomes, entre autres.

Dans d’autres formes de schwannomatose (schwannomatose associée à SMARCB1 et LZTR1), les mutations des gènes suppresseurs de tumeurs portant le même nom sur 22q sont héritées ; une inactivation somatique supplémentaire de la NF2 est nécessaire pour le développement de la tumeur.

Facteurs de risque des schwannomes

• Présence de schwannomatose NF2 : syndrome autosomique dominant prédisposant aux schwannomes, les porteurs de variantes pathogènes de la NF2 développent presque inévitablement des schwannomes vestibulaires bilatéraux et/ou de multiples autres schwannomes.
• Présence de schwannomatose SMARCB1/LZTR1 : syndromes héréditaires caractérisés par des schwannomes multiples principalement non-vestibulaires en l’absence de schwannomes vestibulaires bilatéraux.

La neurofibromatose de type 1 (NF1) n’est pas associée aux schwannomes classiques (dans la NF1 prédominent les neurofibromes et MPNST) et les schwannomes ne sont pas considérés comme une composante de la NF1.

Une radiothérapie antérieure est un facteur dans le développement de MPNST, mais pas de schwannomes typiques.

Épidémiologie

Les schwannomes sont les tumeurs bénignes les plus courantes des nerfs périphériques.

La majorité des schwannomes sont des tumeurs solitaires ; les formations multiples nécessitent l’exclusion de la schwannomatose NF2 et d’autres formes de schwannomatoses.

Épidémiologie des schwannomes spinaux et périphériques

Parmi les tumeurs intradurales extramédullaires du canal rachidien, les tumeurs des gaines nerveuses représentent environ 25 %, dont environ deux tiers sont des schwannomes, principalement sporadiques.

Seulement ≈ 2 % de tous les schwannomes spinaux sont observés chez les patients atteints de la NF2 ; les autres se présentent comme des découvertes fortuites (sporadiques) ou des tumeurs solitaires symptomatiques.

Dans le cadre de la schwannomatose NF2, des tumeurs spinales (principalement des schwannomes des racines dorsales, mais aussi des méningiomes et des épendymomes) sont détectées chez 90 % des patients au cours de leur vie, faisant des schwannomes spinaux un des principaux critères épidémiologiques de la schwannomatose NF2.

Les schwannomes périphériques (des membres, des plexus) sont rares dans la population générale. Une importante série de plusieurs centaines de patients les identifie comme la pathologie prédominante parmi les néoplasmes bénins réséqués des grands troncs nerveux périphériques.

Épidémiologie des syndromes de prédisposition (dans le contexte des schwannomes)

Schwannomatose NF2 : les études populationnelles indiquent que la prévalence de la schwannomatose NF2 atteint 1/25 000, une proportion significative des cas étant des formes mosaïques* (au moins la moitié des patients de novo).

Schwannomatose SMARCB1/LZTR1 : les registres nationaux des centres de recherche sur la neurofibromatose indiquent qu’il s’agit d’une maladie significativement plus rare que la schwannomatose NF2, mais les patients concernés ont une « charge » individuelle élevée de schwannomes. Dans les analyses épidémiologiques des syndromes NF, la schwannomatose constitue une minorité par rapport à la NF1 et à la schwannomatose NF2.

Explication :

*Les formes mosaïques de schwannomatose sont des variantes de la maladie où la variante du gène pathogène (généralement NF2, SMARCB1 ou LZTR1) n’est pas présente dans toutes les cellules du corps, mais seulement dans une partie des clones cellulaires, apparus après fécondation (postzygotique). En d’autres termes, il s’agit d’une schwannomatose basée sur le mosaïcisme somatique : une partie des tissus porte la mutation, l’autre partie reste génétiquement normale.

Épidémiologie des schwannomes vestibulaires (SV/neurinome acoustique/schwannome de l’angle ponto-cérébelleux)

Les schwannomes vestibulaires (SV) représentent 80 à 90 % des tumeurs de l’angle ponto-cérébelleux chez l’adulte ; environ 4 à 6 % sont associés à la schwannomatose NF2.

Jusqu’à 90 à 95 % des patients atteints de la NF2 auront des schwannomes vestibulaires bilatéraux avant l’âge de 30 ans, tandis que la majorité des schwannomes vestibulaires dans la population générale sont unilatéraux et sporadiques.

Chez les enfants et les jeunes adultes avec un schwannome vestibulaire solitaire, la proportion de patients avec une mutation germinale NF2 est significativement plus élevée que chez les personnes de plus de 30 ans, ce qui fait de l’âge un marqueur épidémiologique important de la schwannomatose NF2 latente.

Manifestations cliniques des schwannomes

Schwannomes périphériques (des nerfs et plexus périphériques)

Plaintes :

• Nodule/tumeur à croissance lente, indolore ou douloureux, le long du trajet d’un nerf ;
• Paresthésies ;
• Hypoesthésie locale ou faiblesse dans la zone d’innervation ;
• Souvent un signe de Tinel prononcé (paresthésie à la percussion).

À l’examen (clinique) : formation dense, élastique, mobile perpendiculairement à l’axe du nerf, mais fixée le long de son trajet ; déficit neurologique plus souvent sensitif, rarement moteur.

Schwannomes spinaux

Les schwannomes spinaux proviennent souvent des racines dorsales (sensitives), longtemps asymptomatiques.

Ils sont souvent découverts de manière fortuite lors d’une IRM de la colonne vertébrale, plus rarement d’un examen radiographique du thorax.

Symptômes typiques :

• Douleur dorsale ;
• Troubles radiculaires de la sensibilité ;
• Troubles moteurs (faiblesse musculaire en dessous du niveau de compression de la moelle épinière) ;
• Dysfonctionnement des organes pelviens.

Modèle 3D du schwannome :

Schwannome spinal en forme de « sablier »/« haltère » — « hourglass/dumbbell » avec compression de la moelle épinière

Schwannome spinal en forme de « sablier »/« haltère » — « hourglass/dumbbell » avec compression de la moelle épinière

Schwannome spinal en forme de « sablier »/« haltère » — « hourglass/dumbbell » avec compression de la moelle épinière

Schwannomatoses (NF2/SMARCB1/LZTR1-schwannomatose)

Les schwannomes multiples sont souvent accompagnés d’un syndrome douloureux (souvent une douleur neuropathique invalidante dans la schwannomatose SMARCB1/LZTR1) ; dans la schwannomatose NF2, la maladie s’accompagne souvent de méningiomes et de tumeurs de la moelle épinière.

Neurinome vestibulaire (acoustique)

Triade classique : hypoacousie neurosensorielle unilatérale (ou bilatérale dans la schwannomatose NF2), acouphène, trouble de l’équilibre.

Dans les grandes tumeurs : céphalée, ataxie, symptômes de compression du tronc cérébral et hydrocéphalie, atteinte des nerfs facial et trijumeau.

Classification des schwannomes

Selon la localisation

• Nerfs périphériques (membres, plexus) ;
• Schwannomes spinaux (intraduraux / extraduraux extramédullaires). Souvent (jusqu’à 15 % des cas) des schwannomes de type « sablier »/« haltère » — « hourglass/dumbbell » ;
• Nerfs crâniens. Le schwannome du VIIIe nerf crânien est le plus fréquent, également connu sous le nom de « schwannome vestibulaire »/« schwannome acoustique »/« schwannome de l’angle ponto-cérébelleux ». Rarement, schwannome du nerf V (trijumeau) et d’autres.

Selon la cause (dans le contexte des caractéristiques clinico-génétiques)

Selon le type histologique

• Classique (conventionnelle) ;
• Autres types : cellulaire, plexiforme, épithélioïde, avec des modifications dégénératives (ancien).

Tous les types histologiques susmentionnés de schwannomes sont bénins.

Les tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique (MPNST) et les tumeurs malignes mélanotiques de la gaine nerveuse (MMNST) appelées jadis schwannomes mélanotiques appartiennent à des classes distinctes de tumeurs malignes de la gaine nerveuse et ne sont pas considérées comme des « schwannomes malins » selon la terminologie de l’OMS 2021.

Pour les schwannomes vestibulaires, il existe des classifications anatomiques distinctes basées sur la localisation de la tumeur et sa taille (classification de Koos, classification de Hannover/Samii) et fonctionnelles, basées sur l’audition (Gardner-Robertson) et la fonction du nerf facial (House-Brackmann).

Diagnostic du neurinome

Présentation clinique et examen

Évaluation de la dynamique de croissance de la tumeur, de la douleur, des manifestations neurologiques ; antécédents familiaux NF1/NF2/schwannomatose.

Pour le schwannome vestibulaire — audiométrie tonale, audiométrie vocale, et si nécessaire, épreuves vestibulaires.

Imagerie

IRM avec contraste — méthode de choix.

• Périphériques/spinaux: hypo-intenses/iso-intenses en T1, hyper-intenses en T2, accumulent intensément et souvent de manière homogène le contraste ; ont souvent une capsule visible et une position excentrique par rapport au nerf ;
• Vestibulaires: tumeur accumulant le contraste dans le conduit auditif interne avec extension dans l’angle ponto-cérébelleux (signe classique de « cornet de glace »).

TDM — pour évaluer les structures osseuses (élargissement du canal osseux, foramen intervertébral ; parfois destruction vertébrale).

Confirmation morphologique

Pour les tumeurs superficielles et périphériques, biopsie/exérèse totale de la tumeur avec examen histologique : Antoni A/B, corps de Verocay, positivité diffuse à la protéine S100.

Dans le cas du schwannome vestibulaire typique et avec un tableau classique à l’IRM chez les patients immunocompétents, la biopsie n’est pas nécessaire.

Tests génétiques 

Utilisés non pas pour confirmer la tumeur elle-même, mais pour identifier/exclure un syndrome tumoral (NF2-schwannomatose, SMARCB1/LZTR1-schwannomatose), évaluer le risque familial et planifier le suivi.

Indications :

• Schwannomes multiples ;
• Jeune âge ;
• Schwannomes vestibulaires bilatéraux, associés à une autre tumeur du SNC ;
• Antécédents familiaux.

La différenciation entre la schwannomatose NF2 et la schwannomatose SMARCB1/LZTR1 est obligatoire, car cela détermine la stratégie de surveillance et le risque d’autres tumeurs.

Pour un schwannome sporadique unique chez un adulte sans antécédents familiaux, les tests génétiques ne sont généralement pas nécessaires.

Diagnostic différentiel

Neurofibrome (souvent dans le cadre de NF1) : croissance intraneurale, fusiforme, non expansive, absence de capsule évidente, présence d’axones dans la tumeur, risque de malignisation (MPNST).

Tumeurs des tissus mous : lipome, desmoïde, ganglion, périneuriome, tumeurs métastatiques et autres lésions nerveuses, paragangliome, sarcome.

Autres tumeurs intradurales extramédullaires : méningiome, épendymome myxopapillaire, etc.

Pour le schwannome vestibulaire : méningiome de l’angle pontocérébelleux, épidermoïde, métastase, plus rarement — tumeur gliale.

Traitement du schwannome

La stratégie de traitement d’un schwannome est individualisée en tenant compte de :

• Symptômes (douleur, déficit neurologique, compression de la moelle épinière) ;
• Taille et dynamique de la croissance ;
• État de l’audition/fonction du nerf facial (pour les schwannomes vestibulaires) ;
• Contexte génétique (NF2/SMARCB1/LZTR1) ;
• Âge et pathologie concomitante.

Options :

• Surveillance (wait-and-scan) ;
• Traitement chirurgical ;
• Radiochirurgie stéréotaxique (SRS) / radiothérapie (SRT) ;
• Traitement médicamenteux (souvent thérapie ciblée par bévacizumab) — principalement pour les schwannomes vestibulaires NF2/progressifs inopérables.

Traitement chirurgical

Schwannomes périphériques et rachidiens

Indications :

• Tumeurs symptomatiques (douleur, manifestations neurologiques) ;
• Croissance rapide ;
• Incertitude diagnostique ;
• Suspicion de malignité.

Objectif — exérèse totale avec préservation de la fonction ; la résection subtotale est acceptable si nécessaire pour préserver la fonction nerveuse.

Technique : microscope, monitorage neurophysiologique peropératoire, identification et conservation des racines fonctionnelles ; pour les tumeurs en forme d’haltère — voie combinée.​

Résultats : après résection totale, les récidives sont rares (moins de 5 %) ; avec une tumeur résiduelle, une croissance continue est observée dans moins de 30 % des cas (plus fréquente avec la schwannomatose NF2), mais une réintervention n’est nécessaire que pour une minorité.

Schwannome vestibulaire

Les recommandations actuelles (EANO 2019, revues systématiques) soulignent une stratégie basée sur la taille, les symptômes et l’état de l’audition.

1. Pour les petites/moyennes tumeurs avec une oreille entendante, trois stratégies sont possibles :

• Surveillance ;
• SRS ;
• Microchirurgie préservant l’audition et la fonction du nerf facial.

Les revues systématiques montrent que pour les petits schwannomes vestibulaires, le SRS assure un taux élevé (>90 %) de contrôle à long terme de la tumeur et de meilleurs taux de préservation des nerfs faciaux et auditifs par rapport au traitement chirurgical.

2. Pour les grands schwannomes vestibulaires (généralement > 2,5–3 cm, avec compression du tronc cérébral) une première résection micro-neurochirurgicale avec décompression du tronc est recommandée ; des voies rétrosigmoïde et translabyrinthique sont les plus couramment utilisées.

La tendance actuelle est « cranial nerve sparing », résection subtotale suivie d’un SRS précoce sur le résidu tumoral; cette approche « hybride » selon les données des séries multicentriques assure un haut contrôle oncologique et de meilleurs résultats de préservation fonctionnelle des nerfs VII–VIII.

3. Pour les schwannomes vestibulaires associés à la NF2 :

Le traitement chirurgical des schwannomes vestibulaires associés à la NF2 est compliqué par leur caractère multifocal et leur faible vascularisation, ainsi que par le risque élevé de surdité bilatérale.

Si possible, les interventions moins agressives, préservant l’audition ou combinées, sont préférées, en tenant compte de l’effet possible d’un traitement médicamenteux (bévacizumab).

Radiothérapie

Radiochirurgie stéréotaxique (SRS) et radiothérapie (SRT)

Pour les schwannomes périphériques/spinaux, les indications suivantes existent :

• Récidive/tumeur résiduelle après chirurgie ;
• Impossibilité d’intervention chirurgicale.

La radiothérapie stéréotaxique assure un contrôle local élevé (plus de 90 %) et un faible risque de complications pour les schwannomes spinaux.

Pour le schwannome vestibulaire :

• SRS — une option pour les schwannomes vestibulaires petits/moyens, en particulier pour les patients dont l’objectif principal est la préservation de la fonction du nerf facial et auditif en minimisant l’intervention ;
• Contrôle de la croissance >90 % sur une surveillance de 10 à 15 ans avec une dose unique de 11–13 Gy.

Le risque de détérioration auditive tardive persiste, mais reste généralement inférieur à celui observé après microchirurgie dans les cohortes correspondantes.

Radiothérapie pour la NF2

Utilisée avec plus de prudence en raison du risque accru de néoplasies secondaires (MPNST, sarcomes, méningiomes) chez les patients atteints de syndromes tumoraux.

Pour la NF2, la chirurgie et/ou la thérapie ciblée (bévacizumab) sont préférées ; la radiothérapie est appliquée lorsque l’intervention chirurgicale est impossible/dangereuse.

Traitement médicamenteux

Pour les schwannomes sporadiques et isolés (périphériques ou spinaux), il n’existe pas de preuve convaincante de l’efficacité de la thérapie systémique. Le standard de traitement est la chirurgie/surveillance, la radiothérapie étant appliquée si nécessaire.

Le seul médicament avec une bonne base de preuves et un bénéfice clinique réel dans la schwannomatose NF2 est le bévacizumab, pour les schwannomes vestibulaires progressifs et fonctionnellement significatifs (et partiellement pour d’autres tumeurs de la NF2).

Bévacizumab

Anticorps monoclonal anti-VEGF — la principale option systémique prouvée pour les schwannomes vestibulaires NF2 progressifs, menaçant l’audition ou avec compression du tronc.

Une méta-analyse systématique de 8 cohortes (161 patients) a montré une réponse partielle en volume tumoral chez ≈ 41 %, une stabilisation chez 47 %, progression chez 7 % ; amélioration de l’audition chez environ 20 % et stabilisation (absence de dégradation auditive) chez 69 % des patients.

Limitations de la thérapie par bévacizumab :

• Protéinurie ;
• Hypertension ;
• Risque de complications vasculaires graves (y compris rares hémorragies intracrâniennes).

La sécurité à long terme et l’efficacité durable sont encore à l’étude.

Autres approches ciblées et expérimentales

L’inhibiteur de mTOR, l’évérolimus : l’activité dans les schwannomes vestibulaires associés à la NF2 s’est montrée limitée et irrégulière.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (lapatinib, inhibiteurs EGFR/ErbB) ont montré des réponses partielles isolées dans de petites études chez des patients atteints de la NF2.

Les essais de l’inhibiteur de l’ALK brigatinib et des inhibiteurs de l’HDAC (par exemple, AR-42) pour les tumeurs associées à la NF2 sont en cours ; ce sont actuellement des options expérimentales dans le cadre d’essais cliniques.

Pronostic de la maladie

Les schwannomes bénins sporadiques (périphériques, spinaux, vestibulaires) lorsqu’ils sont correctement traités, récidivent rarement, n’affectent pratiquement pas la survie globale et permettent de préserver ou d’améliorer le statut neurologique chez la majorité des patients.

Après résection totale du schwannome spinal, les récidives sont observées chez moins de 5 % des patients.

Dans la schwannomatose NF2, le pronostic est déterminé par la multiplicité des tumeurs (schwannomes vestibulaires, méningiomes, épendymomes), la surdité neurosensorielle progressive, les troubles de l’équilibre et la polyneuropathie. Malgré les améliorations dans le diagnostic et le traitement, l’espérance de vie reste inférieure à celle de la population générale.

La malignisation du schwannome classique est extrêmement rare. La MPNST se développe généralement à partir des neurofibromes plexiformes dans le cadre de la NF1 ou après radiothérapie et a un pronostic significativement moins favorable (survie à 5 ans de 34 à 60 %).

Stratégie de surveillance « wait and scan » pour les schwannomes asymptomatiques :

• Est justifiée et largement acceptéepour les petits schwannomes vestibulaires sporadiques et les schwannomes périphériques/spinaux en l’absence de compression de structures critiques et avec une bonne observance du patient ;
• Nécessite un protocole clair pour la surveillance par IRM (au moins deux premiers examens (IRM) pour déterminer le type de croissance, puis l’intervalle est personnalisé) ;
• Doit être accompagnée d’une information détaillée du patient sur le risque de croissance et la possibilité d’une intervention ultérieure.

Taux de croissance des schwannomes

La croissance moyenne de la plupart des schwannomes (y compris vestibulaires) est modérée (≈ 1 mm/an en diamètre ou un faible gain de volume), mais il existe un sous-type rare de tumeurs à croissance rapide qu’il est nécessaire d’identifier à temps.

Schwannomes périphériques et rachidiens

La plupart des schwannomes périphériques et rachidiens croissent lentement : environ 5 à 10 % du volume par an.

Dans l’étude d’ El Sayed L et al. dans une série de 47 schwannomes périphériques (sporadiques et associés à la schwannomatose), la croissance annuelle relative a été d’environ 34 % ; environ 19 % des tumeurs n’ont pas augmenté de volume ou ont diminué, et environ 13 % ont montré une « croissance rapide » (> 2 cm³/an et > 35 %/an).

Dans l’étude de Lubelski D. et al. dans une série de 227 patients sur l’évolution naturelle des schwannomes du plexus cervical, des tumeurs périphériques et rachidiennes, les sous-types suivants ont été identifiés : « croissance lente » (~5–10 % du volume par an), « modérée » et « rapide » (> 80 % par an), le type de croissance pouvant souvent être déterminé après seulement deux examens de contrôle.

Schwannomes vestibulaires (SV)

Une revue systématique de Yoshimoto Y. sur l’évolution naturelle a montré :

• Fréquence de la croissance (tout gain positif) ≈ 46 % pour une durée moyenne de suivi de 38 mois ;
• Régression : 8 % ;
• Vitesse de croissance moyenne selon le diamètre maximal ≈ 1,2 mm/an.

Revue récente de Paldor I. et al. Sur la croissance des SV donne des chiffres similaires : croissance moyenne de 0,99–1,11 mm/an ; si la tumeur a déjà montré une croissance lors de la première IRM de contrôle, la vitesse attendue est ≈ 3 mm/an, et les facteurs de croissance rapide (> 4 mm/an) sont les kystes, les hémorragies et l’hormonothérapie.

La plage de vitesses est large : de l’absence de croissance, voire une régression, jusqu’à 6 à 17 mm/an dans certaines séries.

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Principaux points pratiques pour le médecin

Tout changement rapide de taille, de caractère de la douleur ou de statut neurologique chez un patient avec un schwannome connu (en particulier en cas de la NF1) nécessite d’exclure une MPNST (IRM de diffusion, TEP-TDM, biopsie).

Dans le cas d’un schwannome vestibulaire chez les jeunes patients, il convient d’exclure systématiquement une schwannomatose de type NF2 (IRM de l’ensemble du SNC, analyse génétique).

Chez les patients asymptomatiques présentant de petits schwannomes et un tableau clinique et radiologique stable, une surveillance par IRM régulière est sûre.