Schwannoma: etiología, epidemiología, clasificación, clínica, diagnóstico, tratamiento y pronóstico

El Schwannoma (neurinoma, neurilemoma) es un tumor benigno, generalmente encapsulado, que se origina en las células de Schwann de los nervios periféricos y craneales, con mayor frecuencia en el VIII par craneal (schwannoma vestibular, SV).

La mayoría de los schwannomas crecen lentamente, presentan bordes bien definidos respecto al nervio de origen (crecimiento expansivo) y muy raramente malignizan.

Modelo 3D del schwannoma:

Schwannoma del nervio espinal (schwannoma espinal)

Schwannoma del nervio espinal (schwannoma espinal)

Schwannoma del nervio espinal (schwannoma espinal)

Etiología y bases moleculares

Los schwannomas esporádicos se deben a mutaciones somáticas espontáneas del gen NF2 en el cromosoma 22q, lo que ocasiona la pérdida de función de la proteína merlina, resultando en una regulación deficiente de la proliferación de las células de Schwann. La patogenia de la enfermedad sigue el modelo de «dos golpes» (two-hit): una mutación inicial NF2 en un alelo y una segunda inactivación del alelo restante por pérdida de heterocigosidad (LOH 22q, mutaciones puntuales, recombinación mitótica o metilación del promotor).

En la schwannomatosis asociada a NF2 (antes denominada neurofibromatosis tipo 2), el alelo mutante de NF2 está presente en la línea germinal. Los eventos somáticos adicionales («hit» o «segundo golpet») en el gen NF2 o en otros genes del cromosoma 22 conducen al desarrollo de schwannomas múltiples (incluyendo los vestibulares bilaterales), así como meningiomas y ependimomas, entre otros.

En otras formas de schwannomatosis (asociadas a los genes SMARCB1 y LZTR1), se heredan mutaciones en genes supresores de la región 22q, siendo necesaria una inactivación somática adicional del gen NF2 para el desarrollo del tumor.

Factores de riesgo para el desarrollo de schwannoma

• Presencia de schwannomatosis asociada a NF2: síndrome autosómico dominante de predisposición a los schwannomas, en el cual los portadores de la variante patógena del gen NF2 desarrollan prácticamente de manera inevitable schwannomas vestibulares bilaterales y/o schwannomas múltiples en otras localizaciones.
• Presencia de schwannomatosis asociadas a SMARCB1 o LZTR1: síndromes hereditarios que cursan con schwannomas múltiples, predominantemente no vestibulares, y en ausencia de schwannomas vestibulares bilaterales.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) no se asocia a schwannomas clásicos (en NF1 predominan los neurofibromas y los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, TMVNP), y los schwannomas no se consideran un componente de NF1.

La radioterapia previa es un factor de riesgo para el desarrollo de TMVNP, pero no para el schwannoma convencional.

Epidemiología

Los schwannomas son los tumores benignos más frecuentes de los nervios periféricos.

La mayoría de los schwannomas son tumores solitarios; las formas múltiples requieren la exclusión de schwannomatosis asociada a NF2 y de otras formas de schwannomatosis.

Epidemiología de schwannomas espinales y periféricos

Entre los tumores extramedulares intradurales del canal raquídeo, los tumores de las vainas nerviosas constituyen aproximadamente el 25 %, y cerca de 2/3 de ellos son schwannomas, en su mayoría esporádicos.

Aproximadamente el 2 % de todos los schwannomas espinales se presentan en pacientes con NF2; el resto son hallazgos esporádicos o tumores solitarios sintomáticos.

En la schwannomatosis asociada a NF2, los tumores espinales (principalmente schwannomas de las raíces dorsales, así como meningiomas y ependimomas) se detectan en el 90 % de los pacientes a lo largo de su vida, lo que convierte a los schwannomas espinales en uno de los signos epidemiológicos clave de la NF2-schwannomatosis.

Los schwannomas periféricos (de las extremidades, plexos nerviosos) son infrecuentes en la población general. Una gran serie de pacientes demuestra que son la neoplasia benigna más frecuente entre los tumores del nervio periférico extirpados de troncos nerviosos de gran calibre.

Epidemiología de los síndromes de predisposición (en el contexto de schwannoma)

NF2-schwannomatosis: los estudios poblacionales indican que la incidencia de NF2-schwannomatosis alcanza 1:25000, con una proporción significativa de casos correspondientes a formas mosaicas (al menos la mitad de los pacientes de novo).

Schwannomatosis asociadas a SMARCB1 o LZTR1: los datos de los registros nacionales de los centros de estudio de la neurofibromatosis muestran que esta enfermedad es significativamente más infrecuente que la schwannomatosis asociada a NF2, aunque estos pacientes presentan una alta carga individual de schwannomas. En el análisis de la epidemiología de los síndromes NF, la schwannomatosis constituye la minoría en comparación con las schwannomatosis asociadas a NF1 y NF2.

Nota explicativa:

Las formas en mosaico de schwannomatosis son variantes de la enfermedad en las que la variante genética patógena (generalmente en NF2, SMARCB1 o LZTR1) no está presente en todas las células del organismo, sino solo en una parte de los clones celulares; esto se debe a que se trata de una mutación postcigótica (que surge después de la fecundación). En otras palabras, se trata de schwannomatosis debida a mosaicismo somático: algunos tejidos portan la mutación, mientras que otros permanecen genéticamente normales.

Epidemiología de schwannomas vestibulares (SV/neurinoma del acústico/tumor del ángulo pontocerebeloso)

Los schwannomas vestibulares (SV) representan del 80 al 90 % de los tumores del ángulo pontocerebeloso en adultos; aproximadamente el 4–6% se asocia a NF2-schwannomatosis.

Hasta el 90-95 % de los pacientes con NF2 presentan schwannomas vestibulares bilaterales a los 30 años, mientras que la mayoría de los schwannomas vestibulares en la población general son unilaterales y esporádicos.

En niños y adultos jóvenes con schwannoma vestibular solitario, la proporción de pacientes con una mutación germinal del gen NF2 es considerablemente más alta que en individuos mayores de 30 años, por lo que la edad actúa como un marcador epidemiológico importante para identificar una posible NF2-schwannomatosis oculta.

Manifestaciones clínicas de los schwannomas

Schwannomas periféricos (nervios periféricos y plexos nerviosos)

Quejas:

• Nódulo o tumor de crecimiento lento, indoloro o doloroso, localizado a lo largo del trayecto nervioso;
• Parestesias;
• Hipoestesia local o debilidad en el territorio de inervación;
• Signo de Tinel positivo (parestesia al percutir).

Exploración física: masa densa, elástica, móvil en sentido transversal al eje del nervio pero fija a lo largo de su trayecto; déficit neurológico habitualmente sensorial, con menos frecuencia motor.

Schwannomas espinales

Los schwannomas espinales suelen originarse en las raíces dorsales (sensitivas) y permanecen asintomáticos durante mucho tiempo.

A menudo son un hallazgo incidental en la resonancia magnética (RM) de la columna vertebral y, con menor frecuencia, en la radiografía de tórax.

Síntomas típicos:

• Dolor de espalda;
• Trastornos sensoriales radiculares;
• Trastornos motores (debilidad muscular por debajo del nivel de compresión de la médula espinal);
• Disfunción de órganos pélvicos.

Modelo 3D del schwannoma:

Schwannoma espinal en forma de «mancuerna» o «en reloj de arena» (hourglass/dumbbell) con compresión de la médula espinal

Schwannoma espinal en forma de «mancuerna» o «en reloj de arena» (hourglass/dumbbell) con compresión de la médula espinal

Schwannoma espinal en forma de «mancuerna» o «en reloj de arena» (hourglass/dumbbell) con compresión de la médula espinal

Schwannomatosis (schwannomatosis asociada a NF2, SMARCB1 o LZTR1)

Los schwannomas múltiples a menudo cursan con síndrome doloroso (frecuentemente con dolor neuropático incapacitante en las schwannomatosis asociadas a SMARCB1 o LZTR1), mientras que en la schwannomatosis asociada a NF2 la enfermedad suele coexistir con meningiomas y tumores medulares.

Neurinoma del acústico (vestibular)

Tríada clásica: hipoacusia neurosensorial unilateral (o bilateral en NF2-schwannomatosis), tinnitus (acúfenos) y problemas de equilibrio.

En tumores de gran tamaño: cefalea, ataxia, hidrocefalia, signos de compresión del tronco encefálico y afectación de los pares craneales facial y trigémino.

Clasificación de schwannomas

Según la localización

• Periféricos (de extremidades, del plexo);
• Schwannomas espinales (intradurales extramedulares y extradurales). Con frecuencia (hasta en el 15 % de los casos) presentan una morfología en «mancuerna» o «reloj de arena» (hourglass/dumbbell);
• Craneales. El schwannoma del VIII par craneal —también denominado schwannoma vestibular, schwannoma del acústico o tumor del ángulo pontocerebeloso— es el más frecuente. Los schwannomas del V par craneal (trigémino) y otros son menos frecuentes.

Según la causa (en el contexto clínico-genético)

Según el tipo histológico

• Clásico (conventional);
• Otros tipos: celular (cellular), plexiforme (plexiform), epitelioide (epithelioid), con cambios degenerativos (ancient).

Todos los tipos histológicos de schwannoma mencionados anteriormente son benignos.

El tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (TMVNP) y el tumor melanótico maligno de la vaina nerviosa (malignant melanotic nerve sheath tumor, MMNST), antes denominado schwannoma melanótico, pertenecen a clases separadas de tumores malignos de la vaina nerviosa y no se consideran schwannomas malignos según la clasificación de la OMS de 2021.

Para los schwannomas vestibulares existen clasificaciones anatómicas separadas, basadas en la localización y dimensiones del tumor (sistemas de Koos y de Hannover/Samii) y clasificaciones funcionales, basadas en la audición (escala de Gardner-Robertson) y en la función del nervio facial (escala de House-Brackmann).

Diagnóstico del neurinoma

Cuadro clínico y exploración

Evaluación del crecimiento tumoral, del dolor, de las manifestaciones neurológicas; antecedentes familiares de schwannomatosis asociadas a NF1 o NF2.

En casos del schwannoma vestibular se utilizan: audiometría tonal, pruebas de habla y, si es necesario, pruebas vestibulares.

Pruebas de imagen

La RM con contraste es la técnica de imagen de elección.

• Periféricos y espinales: hipointensos o isointensos en T1, hiperintensos en T2, con captación intensa y habitualmente homogénea del contraste; bien definida y una localización excéntrica con respecto al nervio;
• Vestibulares: tumor que capta contraste en el conducto auditivo interno, con extensión hacia el ángulo pontocerebeloso (signo clásico del «cono de helado» o ice-cream cone sign).

TC: para evaluar las estructuras óseas (la expansión del canal óseo o del agujero de conjunción; y ocasionalmente la destrucción vertebral).

Verificación morfológica

En los tumores superficiales y periféricos, se realiza biopsia o extirpación completa del tumor con examen histológico: Antoni A y B, cuerpos de Verocay, positividad difusa para S100.

En el schwannoma vestibular típico con hallazgos clásicos en RM, en pacientes inmunocompetentes, no se requiere biopsia.

Pruebas genéticas

No se utilizan para la confirmación diagnóstica del tumor en sí, sino para identificar o descartar un síndrome de predisposición tumoral (schwannomatosis asociada a NF2, a SMARCB1 o a LZTR1), evaluar el riesgo familiar y planificar el seguimiento.

Indicaciones:

• Schwannomas múltiples;
• Edad joven;
• Schwannomas vestibulares bilaterales, asociados a otros tumores del SNC;
• Antecedentes familiares.

Es fundamental diferenciar entre la schwannomatosis asociada a NF2 y la asociada a SMARCB1 o LZTR1, ya que esta distinción determina la estrategia de seguimiento y el riesgo de desarrollar otros tumores.

En pacientes adultos con schwannomas esporádicos solitarios y sin antecedentes familiares, las pruebas genéticas generalmente no están indicadas.

Diagnóstico diferencial

Neurofibroma (frecuente en NF1): crecimiento intraneural, fusiforme, no expansivo, sin cápsula definida, presencia de axones en el interior del tumor, riesgo de malignización (TMVNP).

Tumores de tejidos blandos: lipoma, desmoide, ganglión, perineuroma, lesiones nerviosas metastásicas y de otra etiología, paraganglioma, sarcoma.

Otros tumores intradurales extramedulares: meningioma, ependimoma mixopapilar, entre otros.

En schwannoma vestibular: meningioma del ángulo pontocerebeloso, epidermoide, metástasis y, excepcionalmente, tumores gliales.

Tratamiento del schwannoma

La estrategia de tratamiento del schwannoma se individualiza considerando los siguientes factores:

• Síntomas (dolor, déficit neurológico, compresión de la médula espinal);
• Tamaño y dinámica de crecimiento;
• Función auditiva y del nervio facial (en schwannomas vestibulares);
• Contexto genético (NF2/SMARCB1/LZTR1);
• Edad y comorbilidades.

Opciones:

• Monitorización activa (wait-and-scan);
• Tratamiento quirúrgico;
• Radiocirugía estereotáctica (SRS) o radioterapia estereotáctica (SRT);
• Terapia farmacológica (con mayor frecuencia terapia dirigida con bevacizumab), indicada principalmente en schwannomas vestibulares progresivos, inoperables o asociados a NF2.

Tratamiento quirúrgico

Schwannomas periféricos y espinales

Indicaciones:

• Tumores sintomáticos (dolor, manifestaciones neurológicas);
• Crecimiento rápido;
• Incertidumbre diagnóstica;
• Sospecha de malignidad.

El objetivo es la resección completa funcionalmente conservadora; si es necesario, se acepta una resección subtotal para preservar la función del nervio.

Técnica: uso de microscopio quirúrgico y neuromonitoreo intraoperatorio, identificación y preservación de raíces nerviosas funcionales; en tumores en «mancuerna»: abordaje combinado.

Resultados: tras la resección completa, las recidivas son infrecuentes (menos del 5 %); en presencia de tumor residual, se observa crecimiento progresivo en menos del 30 % de los casos (porcentaje mayor en la schwannomatosis asociada a NF2). Sin embargo, solo una minoría de estos pacientes requiere una nueva intervención quirúrgica.

Schwannoma vestibular

Las recomendaciones actuales (EANO 2019, revisiones sistemáticas) subrayan una estrategia basada en el tamaño tumoral, la sintomatología y el estado auditivo del paciente.

1. Para tumores pequeños o medianos con audición útil son posibles tres estrategias:

• Monitorización activa;
• SRS;
• Microcirugía con conservación de la audición y función del nervio facial.

Las revisiones sistemáticas muestran que, en schwannomas vestibulares pequeños, la SRS proporciona un alto porcentaje (>90 %) de control tumoral a largo plazo, así como mejores tasas de preservación del nervio facial y auditivo en comparación con el tratamiento quirúrgico.

2. Para schwannomas vestibulares grandes (habitualmente >2,5–3 cm, con compresión del tronco encefálico), se recomienda la resección microquirúrgica primaria con descompresión del tronco; los abordajes más utilizados son el retrosigmoideo y el translaberíntico.

La tendencia moderna es la resección subtotal seguida de SRS precoz sobre el tumor residual; este enfoque híbrido, según los datos de series multicéntricas, ofrece un alto control oncológico y mejores tasas de preservación de la función de los pares craneales VII y VIII.

3. Para schwannomas vestibulares asociados a NF2:

El tratamiento quirúrgico de los schwannomas vestibulares asociados a NF2 es complejo debido a su carácter multifocal, su baja vascularización y el alto riesgo de sordera bilateral.

Cuando es posible, se prefieren las intervenciones menos agresivas, preservadoras de la audición o combinadas, teniendo en cuenta el posible beneficio de la terapia farmacológica (con bevacizumab).

Radioterapia

Radiocirugía estereotáctica (SRS) y radioterapia estereotáctica (SRT)

Para schwannomas periféricos y espinales, las indicaciones son las siguientes:

• Tumor residual postoperatorio o recidiva tumoral;
• Imposibilidad de tratamiento quirúrgico.

La radioterapia estereotáctica demuestra un alto control local (más del 90 %) y un bajo riesgo de complicaciones en schwannomas espinales.

En schwannoma vestibular:

• SRS como una opción para schwannomas vestibulares pequeños o medianos, especialmente en pacientes cuyo objetivo principal es preservar la función de los nervios facial y auditivo con una intervención mínimamente invasiva;
• Control del crecimiento tumoral >90 % en seguimientos de 10–15 años con una dosis única de 11–13 Gy.

Persiste el riesgo de deterioro auditivo tardío, aunque generalmente es menor que con la microcirugía en cohortes comparables.

Radioterapia en NF2

Se utiliza con más precaución debido al elevado riesgo de neoplasias secundarias (TMVNP, sarcomas, meningiomas) en pacientes con síndromes tumorales.

En NF2, se prefieren la cirugía y/o la terapia dirigida (con bevacizumab); la radioterapia se usa cuando la cirugía es imposible o peligrosa.

Terapia farmacológica

Para los schwannomas esporádicos aislados (periféricos o espinales), no existe evidencia concluyente del beneficio de la terapia sistémica. El estándar de tratamiento oscila entre la monitorización activa y la cirugía, reservándose la radioterapia para casos seleccionados.

El único fármaco con una sólida base de evidencia y utilidad clínica real en la schwannomatosis asociada a NF2 es el bevacizumab, indicado para schwannomas vestibulares progresivos funcionalmente significativos (y, en menor medida, para otros tumores asociados a NF2).

Bevacizumab

El anticuerpo monoclonal anti-VEGF es la principal opción sistémica con evidencia probada en schwannomas vestibulares asociados a NF2 que son progresivos y amenazan la audición o causan compresión del tronco encefálico.

Un metanálisis sistemático de 8 cohortes (161 pacientes) mostró una respuesta parcial en el volumen tumoral en aproximadamente el 41 %, estabilización en el 47 %, progresión en el 7 %, mejora auditiva en alrededor del 20 % y estabilización auditiva (sin deterioro) en el 69 % de los pacientes.

Limitaciones de la terapia con bevacizumab:

• Proteinuria;
• Hipertensión arterial;
• Riesgo de complicaciones vasculares graves, incluyendo hemorragias intracraneales (raras, pero potencialmente graves).

La seguridad a largo plazo y la eficacia prolongada permanecen aún sujetas a estudio.

Otros enfoques dirigidos y experimentales

Everolimus, inhibidor de mTOR: su actividad en schwannomas vestibulares asociados a NF2 ha resultado limitada e inconsistente.

Los inhibidores de tirosina quinasa (lapatinib, inhibidores de EGFR/ErbB) han mostrado respuestas parciales aisladas en pequeños estudios en pacientes con NF2.

Se están probando el inhibidor de ALK brigatinib y los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo AR-42, en tumores asociados a NF2; actualmente son opciones experimentales en estudios clínicos.

Pronóstico de la enfermedad

Los schwannomas benignos esporádicos (periféricos, espinales y vestibulares) rara vez recurren con tratamiento adecuado, prácticamente no afectan la supervivencia general y permiten preservar o mejorar el estado neurológico en la mayoría de los pacientes.

En los schwannomas espinales, tras la resección completa, las recidivas se observan en menos del 5 % de los casos.

En la schwannomatosis asociada a NF2, el pronóstico está determinado por la multiplicidad de tumores (schwannomas vestibulares, meningiomas y ependimomas), la hipoacusia neurosensorial progresiva, la alteración del equilibrio y la polineuropatía. A pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento, la esperanza de vida sigue siendo reducida en comparación con la población general.

La malignización del schwannoma clásico es extremadamente rara. El TMVNP generalmente se desarrolla a partir de neurofibromas plexiformes en pacientes con NF1 o tras radioterapia previa, y presenta un pronóstico sustancialmente peor (con una tasa de supervivencia a 5 años del 34-60 %).

La estrategia de monitorización activa (wait-and-scan) en schwannomas asintomáticos:

• Está justificada y ampliamente aceptada para schwannomas vestibulares y periféricos o espinales esporádicos de pequeño tamaño en ausencia de compresión de estructuras críticas y buen cumplimiento terapéutico del paciente;
• Requiere un protocolo de RM estandarizado (mínimo dos estudios tempranos para determinar la velocidad de crecimiento; posteriormente, el intervalo se individualiza);
• Debe ir acompañada de una información detallada al paciente sobre el riesgo de crecimiento progresivo y la posible necesidad de intervención futura.

Velocidad de crecimiento de los schwannomas

El crecimiento medio de la mayoría de los schwannomas (incluyendo los vestibulares) es pequeño (aproximadamente 1/mm al año en diámetro o un aumento modesto del volumen); sin embargo, existe un subtipo raro de tumores con crecimiento rápido que debe identificarse a tiempo.

Schwannomas periféricos y espinales

La mayoría de los schwannomas periféricos y espinales crecen lentamente: aproximadamente el 5–10 % de su volumen por año.

En el trabajo de El Sayed L et al. en una serie de 47 schwannomas periféricos (esporádicos y asociados a schwannomatosis), el crecimiento anual relativo fue de aproximadamente el 34 %; sin embargo, aproximadamente el 19 % de los tumores no crecieron o disminuyeron, y aproximadamente el 13 % presentaron un crecimiento «rápido» (>2 cm³/año y >35 %/año).

En el trabajo de Lubelski D. et al. en una serie de 227 pacientes con el curso natural de los schwannomas del plexo cervical, periféricos y espinales se identificaron subtipos de crecimiento: «lento» (aproximadamente 5–10 % de volumen al año), ««moderado» y «rápido» (>80 % al año), y con frecuencia el patrón de crecimiento puede determinarse con solo dos estudios de control.

Schwannomas vestibulares (SV)

La revisión sistemática de Yoshimoto Y. sobre el curso natural mostró:

• Una frecuencia de crecimiento (cualquier incremento positivo) de aproximadamente el 46 % durante un período medio de observación de 38 meses;
• Una regresión del 8 %;
• Una tasa de crecimiento promedio de aproximadamente 1,2 mm/año en diámetro máximo.

Una revisión moderna de Paldor I. et al. sobre el crecimiento de SV reporta cifras similares: el crecimiento medio es de 0,99–1,11 mm/año y, si el tumor ha mostrado crecimiento en el primer control de RM, la tasa esperada es de aproximadamente 3 mm/año. Los factores de crecimiento rápido (>4 mm/año) incluyen quistes, hemorragias y terapia hormonal.

El rango de tasas de crecimiento es amplio: desde la ausencia de crecimiento o incluso regresión hasta 6–17 mm/año en series individuales.

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Principales puntos prácticos para el médico

Ante cualquier cambio rápido en el tamaño, la naturaleza del dolor o el estado neurológico en un paciente con un schwannoma conocido (especialmente en NF1), se debe descartar un TMVNP (mediante DWI-RM, PET/TC y biopsia).

En pacientes jóvenes con schwannoma vestibular, se debe descartar activamente la schwannomatosis asociada a NF2 (mediante RM de todo el sistema nervioso central y estudio genético).

En pacientes asintomáticos con schwannomas de pequeño tamaño y cuadro clínico y radiológico estable, la monitorización activa con RM periódica es una estrategia segura.