Уротелиальный рак верхних мочевых путей: эпидемиология, стратификация риска, диагностика и современные подходы к лечению

Уротелиальный рак верхних мочевых путей (upper tract urothelial carcinoma, UTUC) — злокачественное новообразование эпителиального происхождения, развивающееся из переходного эпителия, который покрывает чашечки, почечную лоханку и мочеточник. В клиническую группу UTUC включают уротелиальные карциномы чашечно-лоханочной системы, опухоли мочеточника, а также мультифокальные и сочетанные поражения этих анатомических отделов.

Несмотря на то что на UTUC приходится только 5–10 % всех уротелиальных карцином, заболевание имеет высокую онкоурологическую значимость из-за частого выявления уже при инвазии в стенку органа, ограниченной информативности предоперационного стадирования и вероятного ухудшения функции почки после радикальной операции.

По сравнению с первичным раком мочевого пузыря опухоли верхних мочевых путей уже при первичной диагностике имеют морфологию высокой степени злокачественности и признаки мышечной инвазии. Это связано с анатомическими особенностями мочеточника и чашечно-лоханочной системы, поздним появлением клинически значимых симптомов, ограничениями эндоскопической биопсии и меньшей чувствительностью визуализации при плоских, малых очагах или поражениях, сходных с карциномой in situ. Поэтому первичная оценка пациента с подозрением на уротелиальный рак верхних мочевых путей должна включать не только подтверждение диагноза, но и раннее определение риска прогрессирования.

Ведение UTUC в современной клинической практике основано на предлечебной стратификации риска. Перед выбором тактики оценивают локализацию и размер опухоли, число очагов, степень злокачественности, цитологический статус, наличие гидронефроза, признаки инвазии по данным КТ-урографии, состояние мочевого пузыря и функцию почек. Эти параметры определяют возможность органосохраняющего лечения, необходимость радикальной нефроуретерэктомии и показания к периоперационной системной терапии. В 2025–2026 гг. подход сместился к персонализированной модели: от локальной химиоабляции и эндоскопического лечения опухолей низкой степени злокачественности и низкого риска до радикальной операции, платиновой химиотерапии, иммунотерапии, конъюгатов антитело–лекарственный препарат и молекулярно ориентированных режимов при распространенном уротелиальном раке.

Эпидемиология уротелиального рака верхних мочевых путей

Распространенность и место в структуре уротелиальных опухолей

Уротелиальный рак верхних мочевых путей включает опухоли чашечно-лоханочной системы и мочеточника. В структуре уротелиальных карцином на рак мочевого пузыря приходится 90–95 %, тогда как UTUC составляет 5–10 %. Ежегодная заболеваемость в западных странах оценивается приблизительно в 2 случая на 100 000 населения. За последние десятилетия регистрируется рост выявляемости, что связывают с увеличением доли пожилых пациентов, доступностью КТ-урографии и более частым обследованием больных с гематурией.

Возрастные и половые различия

Пик заболеваемости приходится на возраст 70–90 лет. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин. В международном регистре CROES-UTUC, включившем 2380 пациентов из 101 центра в 29 странах, доля мужчин составила 70,5 %; 53,3 % пациентов были бывшими или активными курильщиками. Более половины случаев диагностировали после появления симптомов, преимущественно макрогематурии.

Локализация и стадия на момент диагноза

Опухоли чашечно-лоханочной системы встречаются примерно в два раза чаще, чем опухоли мочеточника. Мультифокальный рост выявляют у 10–20 % пациентов. Синхронный рак мочевого пузыря обнаруживают приблизительно в 17 % случаев UTUC. Предшествующий рак мочевого пузыря значительно повышает вероятность опухоли верхних мочевых путей, что требует отдельного алгоритма наблюдения.

Особенность UTUC — высокая частота инвазивного заболевания при первичной диагностике. Около двух третей пациентов имеют мышечно-инвазивную опухоль на момент выявления. Для de novo рака мочевого пузыря этот показатель составляет 15–25 %. Популяционные данные Германии и Великобритании подтверждают, что мышечно-инвазивные формы составляют около половины новых случаев UTUC. Метастатическая болезнь на момент диагноза регистрируется примерно у 9 % пациентов.

Клиническое значение эпидемиологических данных

Редкость UTUC ограничивает проведение крупных рандомизированных исследований, поэтому значительная часть клинических рекомендаций основана на ретроспективных регистрах, популяционных базах и экстраполяции данных по раку мочевого пузыря. При этом UTUC нельзя рассматривать как простую анатомическую разновидность рака мочевого пузыря: для него характерны более частая инвазивность при выявлении, большая роль локализации опухоли, риск потери функции почки после радикального лечения и необходимость ранней стратификации риска.

Факторы риска и молекулярно-генетические предпосылки развития опухолей

Табакокурение и химические канцерогены

Табакокурение относится к доказанным модифицируемым факторам риска UTUC. Канцерогенный эффект связан с метаболитами ароматических аминов и полициклических ароматических углеводородов, которые экскретируются с мочой и контактируют с уротелием чашечно-лоханочной системы и мочеточника. В международном регистре CROES-UTUC среди 2380 пациентов 53,3 % были активными или бывшими курильщиками. Риск выше при длительном стаже курения и высокой кумулятивной дозе. После прекращения курения риск снижается, но не нормализуется быстро.

Профессиональные воздействия имеют значение у работников, контактировавших с ароматическими аминами, продуктами нефтехимии, красителями, резиной, растворителями и компонентами металлургического производства. Эти факторы рассматривают как общие для уротелиальных карцином нижних и верхних мочевых путей, но для UTUC доказательная база менее однородна из-за редкости опухоли.

Аристолоховая кислота и региональные формы UTUC

Аристолоховая кислота — один из наиболее специфичных канцерогенов для UTUC. Источниками являются растения рода Aristolochia, применявшиеся в некоторых фитопрепаратах, а также контаминированное зерно в эндемичных регионах Балкан. Для опухолей, ассоциированных с аристолоховой кислотой, характерны мутационные подписи A→T, высокая частота двустороннего поражения и сочетание с хронической тубулоинтерстициальной нефропатией. У пациентов из эндемичных регионов или с анамнезом приема несертифицированных фитопрепаратов этот фактор необходимо фиксировать отдельно.

Факторы риска уротелиального рака верхних мочевых путей и их клиническое значение

Синдром Линча и наследственная предрасположенность

Синдром Линча связан с герминальными патогенными вариантами генов репарации ошибочно спаренных оснований ДНК: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM. Для UTUC наиболее значимы варианты MSH2. У пациентов с UTUC до 60 лет, семейным анамнезом колоректального рака, эндометриального рака или множественных Линч-ассоциированных опухолей показана оценка по Амстердамским критериям, иммуногистохимия MMR-белков и/или MSI-тестирование опухоли. Выявление синдрома Линча меняет наблюдение за пациентом и родственниками первой линии.

Классификация уротелиального рака верхних мочевых путей

Анатомическая и морфологическая классификация

Уротелиальный рак верхних мочевых путей классифицируют по:

• локализации;
• распространенности;
• степени злокачественности;
• риску прогрессирования.

Это разделение определяет выбор между органосохраняющим лечением, радикальной нефроуретерэктомией, лимфодиссекцией и системной терапией.

По анатомическому принципу выделяют опухоли чашечно-лоханочной системы, мочеточника и сочетанное поражение. Опухоли лоханки встречаются чаще опухолей мочеточника; соотношение в клинических сериях приближается к 2:1.

Мультифокальность регистрируют у 10–20 % пациентов, синхронный рак мочевого пузыря — приблизительно у 17 %, что обосновывает обязательное выполнение цистоскопии при первичной диагностике.

Клинико-анатомическая классификация уротелиального рака верхних мочевых путей

Морфологически большинство опухолей представлено уротелиальной карциномой. Опухоли низкой степени злокачественности чаще имеют папиллярный рост, реже связаны с инвазией и могут рассматриваться для органосохраняющей тактики при соблюдении критериев низкого риска. Опухоли высокой степени злокачественности чаще соответствуют инвазивному процессу, ассоциированы с лимфоваскулярной инвазией и худшей канцер-специфической выживаемостью.

Вариантная гистология оценивается отдельно. Микропапиллярный, плазмоцитоидный, саркоматоидный, плоскоклеточный, железистый и нейроэндокринный компоненты относятся к неблагоприятным признакам и должны быть отражены в морфологическом заключении. При выборе тактики лечения учитывают долю вариантного компонента, наличие карциномы in situ, глубину опухолевой инвазии и признаки лимфоваскулярной инвазии.

Морфологические признаки UTUC и их влияние на выбор лечебной тактики

Стадирование по системе TNM

Стадирование UTUC проводят по системе TNM, где ключевое значение имеют глубина инвазии первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов и наличие отдаленных метастазов. В обновлениях 2025–2026 гг. учитывается переход к 9-й редакции TNM. Для опухолей лоханки важна инвазия в почечную паренхиму и перипельвикальную клетчатку, для опухолей мочеточника — выход за мышечный слой в периуретеральную клетчатку.

Категории T при уротелиальном раке верхних мочевых путей и их клиническая интерпретация

Категория N отражает поражение регионарных лимфатических узлов. Для опухолей лоханки регионарными считают воротные и забрюшинные лимфоузлы, для опухолей среднего и дистального мочеточника — тазовые лимфоузлы. Положительный N-статус переводит пациента в группу высокого системного риска и влияет на показания к периоперационной химиотерапии или иммунотерапии.

Методы предоперационной оценки компонентов TNM при UTUC

Патологическая стадия остается главным прогностическим фактором. В нидерландской популяционной серии 5-летняя канцер-специфическая выживаемость составила 86 % при немышечно-инвазивных опухолях, 70 % при мышечно-инвазивных органоограниченных опухолях и 44 % при местно-распространенном процессе. В анализе SEER после радикальной нефроуретерэктомии 5-летняя канцер-специфическая выживаемость составила 86 % для T1N0, 77 % для T2N0, 63 % для T3N0 и 39 % для T4N0 или любого T при N1–2.

Стадийные группы UTUC и 5-летняя канцер-специфическая выживаемость

Клиническое стадирование UTUC до операции часто менее точное, чем патологическое. Уретероскопическая биопсия обычно хорошо определяет степень злокачественности, но может недооценивать глубину инвазии из-за малого объема материала. Поэтому стратификация риска должна объединять данные КТ-урографии, цитологии, эндоскопической картины, биопсии, размера опухоли, гидронефроза и мультифокальности.

Стратификация риска

Стратификация риска необходима до начала лечения, так как определяет выбор между органосохраняющей тактикой и радикальной нефроуретерэктомией.

Критерии стратификации риска при уротелиальном раке верхних мочевых путей

Клинические проявления

Гематурия как основной симптом

Гематурия — наиболее частое клиническое проявление уротелиального рака верхних мочевых путей. По данным международных рекомендаций и обзоров, макро- или микрогематурия выявляется почти у 80 % пациентов с UTUC. Гематурия может быть единственным симптомом, не сопровождаться болью и иметь интермиттирующий характер. Отсутствие постоянной макрогематурии не исключает опухоль, особенно у пациентов старше 60 лет, курильщиков, больных с предшествующим раком мочевого пузыря и лиц с семейным анамнезом Линч-ассоциированных опухолей.

Клиническое значение гематурии определяется не объемом кровопотери, а фактом ее наличия. При UTUC даже однократный эпизод макрогематурии требует исключения опухоли верхних мочевых путей и мочевого пузыря. У пациентов с микрогематурией вероятность уротелиальной опухоли ниже, но повышается при сочетании с возрастом, мужским полом, табакокурением и снижением функции почки.

Боль, обструкция и гидронефроз

Боль в поясничной области или по ходу мочеточника встречается реже, чем гематурия. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU), боль в боковой области живота или пояснице, обусловленная обструкцией мочевых путей сгустком крови или опухолевой тканью, наблюдается у 20–32 % пациентов. Болевой синдром чаще связан не с инвазией нервных структур, а с нарушением пассажа мочи, повышением давления в чашечно-лоханочной системе и развитием гидронефроза.

Гидронефроз имеет двойное значение. Во-первых, он объясняет боль, инфекционные осложнения и снижение функции почки. Во-вторых, его наличие до лечения рассматривают как неблагоприятный клинический признак, связанный с более высокой вероятностью инвазивной опухоли. Поэтому гидронефроз включают в предоперационную стратификацию риска вместе с данными КТ-урографии, цитологии, биопсии, размера опухоли и мультифокальности.

Клинические признаки UTUC, механизмы их развития и тактическое значение

Бессимптомное течение и случайное выявление

UTUC может выявляться случайно при КТ, МРТ или ультразвуковом исследовании, выполненном по поводу боли, инфекции, мочекаменной болезни, контроля после рака мочевого пузыря или обследования хронической болезни почек. Бессимптомное течение не означает низкий риск. У части пациентов опухоль уже имеет высокую степень злокачественности или признаки инвазии на момент визуализации.

Случайное выявление чаще происходит при опухолях лоханки, малых папиллярных образованиях и обследовании пациентов с онкоурологическим анамнезом. В этой группе важно не ограничиваться констатацией «образования лоханки» или «утолщения мочеточника»: необходима полноценная КТ-урография с экскреторной фазой, цитология мочи и эндоскопическая верификация при возможности.

Признаки распространенного заболевания

Системные симптомы при UTUC встречаются преимущественно при местно-распространенном или метастатическом процессе. К ним относят снижение массы тела, анорексию, слабость, лихорадку, ночную потливость, кашель и боль в костях. EAU подчеркивает, что наличие системных симптомов должно приводить к целенаправленному поиску метастазов, поскольку они связаны с худшим прогнозом.

Клинические группы симптомов при локализованном и распространенном UTUC

Современная диагностика

Первичный диагностический алгоритм

Диагностика UTUC должна одновременно подтвердить опухоль, исключить синхронный рак мочевого пузыря, определить локализацию поражения и оценить риск прогрессирования до выбора лечения.

Минимальный алгоритм включает:

• анамнез;
• оценку функции почек;
• общий анализ мочи;
• цитологию мочи;
• цистоскопию;
• КТ-урографию.

У пациентов с макрогематурией, гидронефрозом, подозрительным дефектом наполнения чашечно-лоханочной системы или сегментарным утолщением мочеточника обследование не должно ограничиваться ультразвуком.

Цистоскопия обязательна, поскольку синхронный рак мочевого пузыря выявляют приблизительно у 17 % пациентов с UTUC. Отрицательная цистоскопия не исключает опухоль верхних мочевых путей, но меняет источник цитологически подозрительных клеток и уточняет объем последующего наблюдения.

Визуализация

КТ-урография является основным методом визуализации при подозрении на UTUC. Метод позволяет выявить дефект наполнения, утолщение стенки мочеточника, опухоль лоханки, гидронефроз, инвазию в окружающие ткани и увеличенные лимфатические узлы. Диагностическая точность выше при выполнении многофазного протокола с экскреторной фазой. Ограничения КТ-урографии включают низкую чувствительность при плоских поражениях, carcinoma in situ и малых папиллярных опухолях.

МР-урография используется при противопоказаниях к йодсодержащему контрасту или необходимости снизить лучевую нагрузку. При подозрении на метастатический процесс выполняют КТ грудной клетки, брюшной полости и таза. ПЭТ/КТ не является обязательным методом первичной диагностики, но может применяться при сомнительных лимфатических узлах или неясных отдаленных очагах.

Методы визуализации при подозрении на уротелиальный рак верхних мочевых путей

Цитология и уретероскопия

Цитология мочи имеет наибольшую ценность при опухолях высокой степени злокачественности и carcinoma in situ. Селективная цитология из пораженного мочеточника или лоханки информативнее свободной мочи, особенно при одностороннем процессе. Отрицательный результат цитологии не исключает low-grade UTUC.

Диагностическая уретероскопия применяется, когда данных КТ-урографии и цитологии недостаточно для диагноза или когда планируется органосохраняющее лечение. Метод позволяет оценить размер, число очагов, папиллярный или плоский характер роста, выполнить таргетную биопсию и картирование опухоли. Уретероскопическая биопсия хорошо определяет степень злокачественности, но хуже определяет глубину инвазии, поскольку материал часто поверхностный и фрагментированный.

Диагностические параметры UTUC и наиболее информативные методы их оценки

Предоперационная стратификация риска

До лечения необходимо определить категорию риска.

К низкому риску относят:

• унифокальную опухоль менее 2 см;
• low-grade биопсию;
• отрицательную цитологию high-grade;
• отсутствие инвазии на КТ;
• отсутствие гидронефроза.

Признаками высокого риска являются:

• high-grade цитология или биопсия;
• инвазия на КТ;
• гидронефроз;
• размер более 2 см;
• мультифокальность;
• вариантная гистология.

Лечение уротелиального рака верхних мочевых путей

Выбор тактики по группе риска

Лечение UTUC определяется следующими факторами:

• стадия опухоли;
• степень злокачественности;
• локализация опухоли;
• функция контралатеральной почки;
• скорость клубочковой фильтрации;
• пригодность пациента к цисплатин-содержащей химиотерапии.

До операции необходимо оценить функцию почек, поскольку после радикальной нефроуретерэктомии скорость клубочковой фильтрации часто снижается, и часть пациентов теряет возможность получить цисплатин.

Выбор лечебной тактики при UTUC в зависимости от клинической ситуации

Органосохраняющее лечение

Органосохраняющее лечение применяют у пациентов с опухолями низкого риска и у отдельных больных с единственной почкой, двусторонним процессом, выраженной хронической болезнью почек или высоким хирургическим риском.

Основные методы включают:

• ретроградную или перкутанную эндоскопическую абляцию;
• сегментарную резекцию мочеточника;
• локальную инстилляционную терапию.

Митомициновый гель UGN-101 разработан для химиоабляции low-grade UTUC. В исследовании OLYMPUS полный ответ был достигнут у 58 % пациентов после индукционного курса. Длительность ответа сохранялась у значимой части пациентов при последующем наблюдении, однако лечение требует контроля стриктур мочеточника, рецидива и функции почки. Метод не заменяет радикальное лечение при high-grade опухолях и признаках инвазии.

Радикальная нефроуретерэктомия

Радикальная нефроуретерэктомия с удалением почки, мочеточника и интрамурального отдела мочеточника с устьем остается стандартом для локализованного UTUC высокого риска. Неполное удаление дистального мочеточника повышает риск местного рецидива. Лимфодиссекцию рассматривают при мышечно-инвазивных, местно-распространенных опухолях и подозрении на поражение лимфоузлов. Шаблон лимфодиссекции зависит от стороны и уровня поражения.

После радикальной нефроуретерэктомии риск внутрипузырного рецидива составляет приблизительно 22–47 %. Однократная послеоперационная внутрипузырная инстилляция химиопрепарата снижает этот риск. В исследовании ODMIT-C однократная инстилляция митомицина C уменьшила частоту рецидива в мочевом пузыре после нефроуретерэктомии. Исследование REBACARE в 2025 г. оценивало предоперационную внутрипузырную инстилляцию как альтернативный подход профилактики.

Системная терапия

Адъювантная платиновая химиотерапия имеет доказанную пользу после радикальной нефроуретерэктомии у пациентов с pT2–T4 N0–3 M0 или pTany N1–3 M0. В рандомизированном исследовании POUT гемцитабин с цисплатином или карбоплатином улучшил безрецидивную выживаемость по сравнению с наблюдением. Неоадъювантная химиотерапия логически обоснована у пациентов, пригодных к цисплатину до операции, но уровень доказательности ниже, чем для адъювантного режима.

Адъювантный ниволумаб рассматривают у пациентов с высоким риском рецидива после радикальной операции, особенно при непригодности к платиновой химиотерапии или отказе от нее. В исследовании CheckMate 274 адъювантный ниволумаб улучшил безрецидивную выживаемость при мышечно-инвазивном уротелиальном раке, включая опухоли верхних мочевых путей, но подгрупповой эффект при UTUC менее определен, чем при раке мочевого пузыря.

Ключевые клинические исследования, определяющие современные подходы к лечению UTUC

Метастатическое заболевание

При метастатическом UTUC лечение проводится по принципам терапии распространенного уротелиального рака. У пациентов, пригодных к платине, применяют платиновые комбинации с последующей поддерживающей иммунотерапией авелумабом при контроле заболевания. В современной первой линии распространенного уротелиального рака комбинация энфортумаб ведотин плюс пембролизумаб стала одним из ключевых стандартов после результатов EV-302 / KEYNOTE-A39, где отмечено значимое улучшение общей и беспрогрессивной выживаемости по сравнению с платиновой химиотерапией. При прогрессировании используют ингибиторы контрольных точек, энфортумаб ведотин, сацитузумаб говитекан или эрдафитиниб при наличии FGFR2/3-альтераций, с учетом доступности препаратов и молекулярного профиля опухоли.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

Уротелиальный рак верхних мочевых путей остается редкой, но клинически агрессивной формой уротелиального рака: он составляет 5–10 % всех уротелиальных карцином, однако чаще, чем рак мочевого пузыря, выявляется на инвазивной стадии. Заболевание преимущественно диагностируется у пожилых пациентов, чаще у мужчин. Ключевые факторы риска включают табакокурение, воздействие профессиональных ароматических аминов, аристолоховую кислоту, синдром Линча и рак мочевого пузыря в анамнезе.

Прогноз при UTUC определяется совокупностью клинико-морфологических параметров: стадией T, N-статусом, степенью злокачественности, наличием гидронефроза, мультифокальностью, локализацией опухоли в мочеточнике и вариантной гистологией. До начала лечения обязательна стратификация риска, поскольку она определяет выбор между органосохраняющей тактикой и радикальной нефроуретерэктомией.

Основу диагностики составляют КТ-урография, цистоскопия, цитология мочи и уретероскопия с биопсией. КТ-урография является основным методом визуализации, но не заменяет цистоскопию, цитологию и морфологическую верификацию при клинической необходимости. Предоперационное стадирование остается ограниченным: биопсия обычно хорошо определяет степень злокачественности, но часто не позволяет надежно оценить глубину инвазии, поэтому клиническая стратификация риска должна объединять данные визуализации, эндоскопии, цитологии и морфологии.

Лечение low-grade UTUC низкого риска может быть органосохраняющим при строгом отборе пациентов и последующем наблюдении. Радикальная нефроуретерэктомия остается стандартом при опухолях высокого риска. После нефроуретерэктомии при pT2–T4 и/или pN+ заболевании доказана роль адъювантной платиновой химиотерапии с уровнем доказательности 1b по данным POUT. Адъювантный ниволумаб может рассматриваться у пациентов высокого риска после радикального лечения, однако данные для подгруппы UTUC требуют осторожной интерпретации. При метастатическом процессе лечение проводится по принципам распространенного уротелиального рака и включает иммунотерапию, энфортумаб ведотин, эрдафитиниб при FGFR2/3-альтерациях, а также комбинацию энфортумаб ведотин плюс пембролизумаб как один из ключевых современных режимов первой линии.