Опухоли неизвестной (невыявленной) первичной локализации: современная диагностика, молекулярная стратификация и персонализированное лечение

Опухоли неизвестной первичной локализации (Cancer of Unknown Primary, CUP) — это группа метастатических злокачественных новообразований, при которых источник опухолевой диссеминации не удается определить после морфологической верификации, стандартной лучевой диагностики и клинически обоснованного поиска первичного очага.

В современной онкологической практике этот диагноз рассматривается не как единая нозологическая форма, а как клинико-патологический синдром, включающий опухоли с различным происхождением, молекулярным профилем, темпом прогрессирования и ответом на противоопухолевое лечение.

Клиническая значимость проблемы сохраняется несмотря на расширение возможностей компьютерной томографии, позитронно-эмиссионной томографии, иммуногистохимического анализа и секвенирования нового поколения. У части пациентов первичная опухоль остается недоступной для выявления из-за минимального размера, спонтанной регрессии, сложной анатомической локализации или раннего формирования агрессивного метастатического фенотипа.

В этих условиях избыточное продолжение диагностического поиска без влияния на лечебную тактику может отсрочить начало терапии, что особенно критично при массивном метастатическом поражении и снижении функционального статуса.

Подход к ведению пациентов с опухолями неизвестной первичной локализации в 2025–2026 гг. основан на клинической и молекулярной стратификации. Приоритет имеют раннее выявление прогностически благоприятных подтипов, рациональный выбор иммуногистохимической панели, применение комплексного геномного профилирования, поиск опухоль-агностических биомаркеров и своевременное назначение системного или локорегионарного лечения.

Определение и эпидемиология CUP-синдрома

Опухоли неизвестной первичной локализации — гетерогенная группа злокачественных новообразований, которые впервые диагностируются по метастатическому поражению, при этом первичный очаг не выявляется после морфологического исследования, стандартной визуализации и клинически обоснованного диагностического поиска.

Термин не следует применять до получения биопсийного подтверждения злокачественного процесса и исключения опухолей, требующих специфического первичного алгоритма: лимфом, герминогенных опухолей, меланомы, сарком, нейроэндокринных новообразований и плоскоклеточного рака головы и шеи с типичным лимфогенным распространением.

В клинической практике онколога опухоли неизвестной первичной локализации рассматриваются не как единый диагноз, а как синдром метастатической болезни с различной биологией, прогнозом и чувствительностью к лечению. В 2025–2026 гг. ключевое значение имеет не только поиск анатомического источника опухоли, но и определение терапевтически значимых молекулярных нарушений.

Эпидемиология

Исторически опухоли неизвестной первичной локализации составляли около 2–5 % всех злокачественных новообразований. На фоне активного использования в практике позитронно-эмиссионной томографии, мультиспиральной компьютерной томографии, расширенной иммуногистохимии и комплексного геномного профилирования доля таких диагнозов снизилась.

В современных экспертных источниках указывается, что при полноценном диагностическом алгоритме менее 1 % новых случаев рака остаются классифицированными как опухоли неизвестной первичной локализации.

Большинство случаев представлено аденокарциномами и низкодифференцированными карциномами. Реже выявляются плоскоклеточные карциномы, нейроэндокринные опухоли, меланома без установленного первичного очага и недифференцированные злокачественные новообразования. Заболевание чаще диагностируется у пациентов старшего возраста, обычно на стадии клинически значимой метастатической нагрузки.

Клиническое значение

Опухоли неизвестной первичной локализации остаются неблагоприятной прогностической группой. По данным современных обзоров, приблизительно 30 % пациентов живы через 1 год после установления диагноза. Такой показатель связан с ранней диссеминацией, высокой частотой низкодифференцированной морфологии, ограниченной применимостью органоспецифических схем и поздним началом системного лечения.

Клинически важно уже на первом этапе разделять пациентов на благоприятные и неблагоприятные подгруппы. К благоприятным клиническим вариантам относится приблизительно 20 % случаев. Для них характерна возможность выбора лечебной тактики по модели наиболее вероятной первичной опухоли. К таким ситуациям относят:

• метастатическое поражение подмышечных лимфатических узлов у женщины, соответствующее клинической модели рака молочной железы;
• перитонеальный карциноматоз у женщины, рассматриваемый по аналогии с раком яичника, маточной трубы или первичным раком брюшины; плоскоклеточное поражение шейных лимфатических узлов, требующее ведения по принципам опухолей головы и шеи.

Остальные пациенты относятся к неблагоприятной группе и требуют системной терапии, молекулярного профилирования и оценки возможности участия в клинических исследованиях.

Этиология и биологические особенности

Факторы риска

Для опухолей неизвестной первичной локализации не существует единого специфического фактора риска, поскольку эта группа включает метастазы разных биологических подтипов. В клинической практике учитывают общие канцерогенные воздействия, которые повышают вероятность наиболее частых скрытых первичных опухолей: курение, алкоголь, ожирение, хроническое воспаление, вирусные инфекции, профессиональные канцерогены, семейный онкологический анамнез и предшествующие злокачественные новообразования.

Наиболее часто с опухолями неизвестной первичной локализации ассоциированы:

• пожилой возраст;
• мужской пол;
• табакокурение;
• высокая коморбидность.

В систематическом обзоре BMC Cancer 2023 показано, что факторы риска в большинстве исследований совпадают с факторами риска рака легкого, поджелудочной железы, печени, желчных путей, желудка, толстой кишки и урогенитальных опухолей. Это подтверждает, что опухоли неизвестной первичной локализации не являются самостоятельной нозологией с единым канцерогенезом.

Биологическая модель заболевания

Ключевая особенность опухолей неизвестной первичной локализации — ранняя метастатическая диссеминация при клинически невыявляемом или регрессировавшем первичном очаге. Возможны несколько механизмов:

• малый размер первичной опухоли;
• иммунологическая элиминация первичного очага;
• анатомически трудная визуализация;
• выраженная опухолевая гетерогенность;
• преобладание метастатического клона над первичной опухолевой массой.

У значительной части пациентов выявляются низкодифференцированные карциномы, что отражает высокий уровень биологической агрессивности. Для таких опухолей характерны быстрая пролиферация, ранняя сосудистая и лимфатическая инвазия, множественное метастазирование и отсутствие типичного органоспецифического клинического сценария.

Молекулярные особенности

Комплексное геномное профилирование изменило понимание опухолей неизвестной первичной локализации. По данным современных исследований, потенциально терапевтически значимые геномные нарушения выявляются у 30–85 % пациентов в зависимости от платформы тестирования, критериев интерпретации и состава когорты. Наиболее часто описываются изменения TP53, KRAS, CDKN2A, PIK3CA, SMAD4, BRAF, ERBB2, MET, RET, NTRK, а также признаки микросателлитной нестабильности, дефицита репарации неспаренных оснований ДНК и высокой опухолевой мутационной нагрузки.

Практическое значение имеют не только мутации, указывающие на предполагаемую ткань происхождения, но и опухоль-агностические маркеры, при которых лечение выбирается по молекулярной мишени, а не по анатомическому первичному очагу. К таким маркерам относятся:

• микросателлитная нестабильность высокого уровня;
• дефицит репарации неспаренных оснований ДНК;
• высокая опухолевая мутационная нагрузка;
• перестройки NTRK, RET;
• отдельные активирующие изменения BRAF, HER2 и MET.

Классификация опухолей без первичного очага

Морфологическая классификация

Классификация опухолей неизвестной первичной локализации начинается с морфологического подтверждения метастатического злокачественного процесса. Наиболее частый вариант — аденокарцинома, включая низкодифференцированные формы. Реже выявляются плоскоклеточная карцинома, нейроэндокринное новообразование, недифференцированная карцинома и опухоли с неясной линией дифференцировки.

После базовой морфологии обязательна иммуногистохимическая панель, направленная на определение эпителиального, меланоцитарного, лимфоидного, герминогенного, мезенхимального или нейроэндокринного происхождения.

Термин «опухоль неизвестной первичной локализации» не должен использоваться как окончательный диагноз при лимфоме, саркоме, меланоме, герминогенной опухоли или нейроэндокринной опухоли без попытки нозологической детализации. Эти заболевания имеют самостоятельные классификации, прогностические модели и лечебные алгоритмы.

Прогностическая классификация

Клинически значимое деление проводится на благоприятную и неблагоприятную группы. Благоприятные подтипы составляют приблизительно 20 % случаев. Они характеризуются ограниченным распространением, предсказуемым клинико-морфологическим профилем и возможностью лечения по аналогии с установленной первичной опухолью.

Неблагоприятная группа составляет около 80 % случаев и чаще представлена множественными метастазами, поражением печени, костей, легких, плевры или головного мозга, низкой дифференцировкой и быстрым ухудшением общего состояния.

Благоприятные клинические подтипы опухолей неизвестной первичной локализации и предполагаемая лечебная модель

Молекулярно-ориентированная классификация

В 2025–2026 гг. классификационный подход расширяется за счет молекулярного профилирования, которое позволяет уточнить предполагаемое тканевое происхождение опухоли и определить генетические нарушения, имеющие значение для выбора противоопухолевой терапии. Практически значимыми считаются микросателлитная нестабильность высокого уровня, дефицит репарации неспаренных оснований ДНК, высокая опухолевая мутационная нагрузка, перестройки NTRK, RET, изменения BRAF V600E, HER2, MET, EGFR, ALK и ROS1 при соответствующем клиническом контексте.

Молекулярная классификация не заменяет морфологию и иммуногистохимию. Она используется после подтверждения злокачественной эпителиальной опухоли и оценки клинического сценария. При противоречии между молекулярным прогнозом ткани происхождения и морфологией приоритет имеет междисциплинарное заключение с учетом локализации метастазов, иммуногистохимического профиля, визуализации и доступных мишеней для лечения.

Клиническая картина

Общая клиническая характеристика

Опухоли неизвестной первичной локализации обычно проявляются симптомами метастатического поражения, а не признаками первичной опухоли. Это связано с ранней диссеминацией и отсутствием клинически значимого первичного очага на момент обследования. По данным NCI PDQ 2025, распределение метастазов может указывать на вероятное расположение первичной опухоли: метастазы в легкие чаще связаны с опухолями выше диафрагмы, а метастазы в печень — с опухолями органов ниже диафрагмы.

Клиническая картина зависит от локализации метастазов, морфологического варианта, темпа прогрессирования опухоли и общего состояния пациента. Наиболее частые проявления включают:

• увеличение периферических лимфатических узлов;
• непреднамеренную потерю массы тела;
• общую слабость и снижение толерантности к физической нагрузке;
• болевой синдром различной локализации;
• анемию;
• лихорадку неясного генеза;
• одышку;
• асцит;
• плевральный выпот;
• патологические переломы;
• желтуху;
• неврологическую симптоматику при поражении центральной нервной системы.

Синдромные варианты

У части пациентов заболевание проявляется ограниченным метастатическим синдромом, который имеет самостоятельное диагностическое и лечебное значение. В таких ситуациях локализация метастазов, морфологический вариант и иммуногистохимический профиль позволяют сформировать наиболее вероятную клиническую гипотезу и выбрать рациональный объем обследования.

Поражение шейных лимфатических узлов

Изолированное метастатическое поражение шейных лимфатических узлов плоскоклеточной карциномой требует исключения опухолей ротоглотки, носоглотки, гортани, полости рта и кожи головы и шеи. В диагностический алгоритм обычно включают осмотр ЛОР-органов, эндоскопическое исследование, оценку статуса вируса папилломы человека и визуализацию области головы и шеи.

Поражение подмышечных лимфатических узлов

Метастатическая аденокарцинома в подмышечных лимфатических узлах у женщины рассматривается как возможное проявление скрытого рака молочной железы. В этом случае приоритет имеют маммография, магнитно-резонансная томография молочных желез, оценка рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2 в опухолевой ткани.

Перитонеальный карциноматоз

Перитонеальный карциноматоз у женщины при серозной морфологии опухоли и повышении CA-125 требует ведения по модели рака яичника, маточной трубы или первичного рака брюшины. Клиническое значение имеют распространенность поражения брюшины, объем асцита, возможность циторедуктивного лечения и чувствительность к препаратам платины.

Метастазы в печень

При метастатическом поражении печени чаще наблюдаются боль или тяжесть в правом подреберье, холестаз, повышение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы. Такой сценарий требует исключения опухолей желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, желчных путей и легкого с учетом данных иммуногистохимии и визуализации.

Метастазы в кости

Костные метастазы могут проявляться локальной болью, патологическими переломами, гиперкальциемией и компрессией спинного мозга. При таком варианте необходимо оценивать риск неврологических осложнений, потребность в лучевой терапии, стабилизирующих вмешательствах и назначении антирезорбтивных препаратов.

Метастазы в легкие и плевру

Поражение легких и плевры может сопровождаться кашлем, одышкой, кровохарканьем и рецидивирующим плевральным выпотом. В диагностике учитывают данные компьютерной томографии грудной клетки, цитологического исследования плевральной жидкости, биопсии плевры или легочного очага при наличии технической возможности.

Клинические признаки неблагоприятного прогноза

Неблагоприятный клинический профиль включает множественные висцеральные метастазы, поражение печени, надпочечников, головного мозга, низкий функциональный статус, быстрое снижение массы тела, гипоальбуминемию, повышение лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы. Эти признаки связаны с низкой вероятностью локального контроля и ограниченной эффективностью эмпирической системной терапии.

Клинические сценарии выявления опухолей неизвестной первичной локализации и первичный диагностический приоритет

Диагностика

Цель диагностического поиска

Диагностика опухолей неизвестной первичной локализации направлена не на неограниченный поиск первичного очага, а на решение трех клинически значимых задач:

• морфологическое подтверждение злокачественного процесса;
• выделение подтипов, при которых возможно лечение по органоспецифической модели;
• определение молекулярных мишеней, влияющих на выбор противоопухолевой терапии.

Базовое обследование включает анамнез, оценку общего состояния, физикальное исследование с осмотром кожи, молочных желез, лимфатических зон, органов головы и шеи, гинекологический или урологический осмотр по показаниям, общий и биохимический анализ крови, лактатдегидрогеназу, компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием.

Опухолевые маркеры не применяются как универсальный скрининг первичного очага, но используются при конкретной клинической гипотезе: простатический специфический антиген у мужчин, альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин при подозрении на герминогенную опухоль, CA-125 при перитонеальном карциноматозе у женщины.

Морфология и иммуногистохимия

Биопсия должна быть достаточной для стандартной гистологии, иммуногистохимии и молекулярного тестирования. Предпочтительна трепан-биопсия или хирургическая биопсия метастаза; тонкоигольная аспирация допустима только при невозможности получить тканевой материал. Первый этап иммуногистохимии определяет линию дифференцировки: эпителиальную, лимфоидную, меланоцитарную, герминогенную, мезенхимальную или нейроэндокринную.

При подтверждении карциномы применяется поэтапная панель маркеров. Цитокератины 7 и 20, CDX2, SATB2, TTF-1, Napsin A, GATA3, PAX8, WT1, ER, PR, HER2, p40, p63, SOX10, S100, синаптофизин, хромогранин и INSM1 используются не изолированно, а в комбинации с морфологией и локализацией метастазов. Ошибка интерпретации одного маркера может привести к неверному органоспецифическому лечению.

Визуализация и эндоскопия

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, наиболее оправдана при плоскоклеточном поражении шейных лимфатических узлов, олигометастатическом процессе и планировании радикального локорегионарного лечения. По данным систематического обзора, при внеголовошейных метастазах частота выявления первичного очага с помощью 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ составляет около 37 %. Рутинное выполнение множественных эндоскопий без клинических, морфологических или визуализационных показаний не рекомендуется.

Основные этапы диагностики опухолей неизвестной первичной локализации

Молекулярное профилирование

Комплексное геномное профилирование показано пациентам с неблагоприятным вариантом опухоли неизвестной первичной локализации при сохраненном общем состоянии и возможности системного лечения. Обязательна оценка микросателлитной нестабильности, дефицита репарации неспаренных оснований ДНК, опухолевой мутационной нагрузки и клинически значимых перестроек или мутаций, для которых доступны опухоль-агностические или органоспецифические препараты.

Обновленные рекомендации SEOM-GECOD 2025 подчеркивают, что рутинное секвенирование нового поколения расширяет терапевтические возможности, особенно у пациентов с неблагоприятным CUP и выявленными геномными нарушениями.

Лечение опухолей неизвестной первичной локализации

Общие принципы лечения

Лечение опухолей неизвестной первичной локализации определяется не только отсутствием выявленного первичного очага, но и клиническим подтипом, морфологией, распространенностью процесса, функциональным статусом пациента и наличием терапевтически значимых молекулярных нарушений. В 2025–2026 гг. основной принцип лечения заключается в раннем разделении пациентов на благоприятные подтипы, неблагоприятную группу и молекулярно-определяемые варианты.

У пациентов с благоприятным клиническим подтипом лечение проводится по модели предполагаемой первичной опухоли. Такой подход применяют при плоскоклеточной карциноме шейных лимфатических узлов, изолированном поражении подмышечных лимфатических узлов у женщины, перитонеальном карциноматозе серозного типа у женщины, плоскоклеточном поражении паховых лимфатических узлов и метастатической аденокарциноме с иммунофенотипом колоректального рака.

Лечение благоприятных подтипов

• При плоскоклеточной карциноме шейных лимфатических узлов лечение проводится по принципам опухолей головы и шеи: хирургическое лечение, лучевая терапия или химиолучевая терапия в зависимости от объема поражения, статуса вируса папилломы человека, резектабельности и общего состояния пациента.
• При изолированном поражении подмышечных лимфатических узлов у женщины используется алгоритм скрытого рака молочной железы: хирургическое лечение подмышечной области, лучевая терапия, оценка рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2 с последующим системным лечением.
• При перитонеальном карциноматозе серозного типа у женщины лечение соответствует подходам к раку яичника, маточной трубы или первичному раку брюшины: платиносодержащая химиотерапия, оценка возможности циторедуктивной операции, тестирование BRCA1/BRCA2 и статуса гомологичной рекомбинационной недостаточности.
• При колоректальном иммунофенотипе, обычно CK20+, CDX2+, SATB2+ и CK7−, лечение проводится по схемам метастатического колоректального рака.

Лечение неблагоприятной группы

Неблагоприятная группа составляет большинство случаев и характеризуется множественным метастатическим поражением, висцеральной диссеминацией и отсутствием четкой органоспецифической модели. При сохраненном функциональном статусе применяют эмпирическую системную терапию, чаще на основе препаратов платины в комбинации с таксаном, гемцитабином или иринотеканом. Часто используемые режимы включают карбоплатин с паклитакселом, цисплатин с гемцитабином, карбоплатин с гемцитабином и схемы на основе иринотекана при предполагаемом желудочно-кишечном профиле.

Цель лечения в этой группе — контроль симптомов, уменьшение опухолевой массы, профилактика осложнений и продление жизни. У пациентов с функциональным статусом ECOG 3–4, выраженной кахексией или полиорганной недостаточностью приоритет имеет симптоматическая терапия, коррекция боли, плеврального выпота, асцита, гиперкальциемии, билиарной обструкции и компрессии спинного мозга.

Лечебная стратегия при различных клинических вариантах опухолей неизвестной первичной локализации

Молекулярно-ориентированное лечение

Комплексное геномное профилирование расширяет лечебные возможности у пациентов с неблагоприятным CUP. Обновленные рекомендации SEOM-GECOD 2025 указывают, что рутинное секвенирование нового поколения особенно полезно у пациентов с неблагоприятным CUP, если выявлены потенциально таргетируемые геномные нарушения или предполагаемая ткань происхождения, поскольку без этого лечение часто ограничивается эмпирической платиносодержащей химиотерапией.

Практически значимы микросателлитная нестабильность высокого уровня, дефицит репарации неспаренных оснований ДНК, высокая опухолевая мутационная нагрузка, перестройки NTRK, RET, ALK, ROS1, мутация BRAF V600E, амплификация или мутация HER2, пропуск экзона 14 гена MET и отдельные изменения EGFR.

В исследовании II фазы, проведенном Hayashi с соавторами, у 97 пациентов с CUP терапия, основанная на секвенировании нового поколения и предполагаемой ткани происхождения, обеспечила годичную выживаемость 53,1 %, при этом длительные ответы отмечались у пациентов с клинически значимыми генетическими нарушениями.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

Опухоли неизвестной первичной локализации остаются одной из наиболее сложных диагностических и лечебных проблем клинической онкологии. Основная трудность заключается не только в отсутствии установленного первичного очага, но и в биологической неоднородности этой группы опухолей. Современная стратегия должна быть направлена на быстрое подтверждение злокачественного процесса, определение линии дифференцировки, исключение опухолей с самостоятельными лечебными алгоритмами и выделение клинических подтипов с потенциально благоприятным прогнозом.

Диагностический поиск должен быть клинически обоснованным. Морфология и иммуногистохимия сохраняют центральное значение, однако их необходимо сочетать с контрастной компьютерной томографией, ПЭТ/КТ по показаниям и молекулярным профилированием у пациентов, которым может быть назначено системное лечение. Необоснованное расширение обследований без влияния на лечебную тактику не улучшает прогноз и может приводить к потере времени до начала терапии.

Лечение определяется клиническим подтипом, распространенностью процесса, функциональным статусом и наличием терапевтически значимых молекулярных нарушений. Благоприятные варианты CUP следует лечить по модели предполагаемой первичной опухоли. У пациентов неблагоприятной группы основой остается системная терапия, преимущественно платиносодержащие режимы, однако значение комплексного геномного профилирования возрастает за счет возможности назначения таргетной терапии или иммунотерапии при наличии валидированных биомаркеров.

Основной вывод заключается в том, что опухоли неизвестной первичной локализации требуют не максимального поиска первичного очага, а персонализированного клинико-молекулярного алгоритма. Оптимальный результат достигается при междисциплинарном подходе с участием клинического онколога, патоморфолога, радиолога, молекулярного биолога, специалиста по лучевой терапии и паллиативной помощи.