Адренокортикальный рак: современная эпидемиология, классификация, диагностика и лечение опухолей коры надпочечников

Адренокортикальный рак — ультраредкая злокачественная опухоль коры надпочечника с агрессивным клиническим течением, высокой частотой гормональной активности и ограниченной доказательной базой для системного лечения. Ежегодная заболеваемость в большинстве популяционных серий составляет 0,7–2,0 случая на 1 млн населения.

Клиническая значимость адренокортикального рака определяется не распространенностью, а высокой вероятностью поздней диагностики, быстрым прогрессированием, частыми рецидивами после операции и ограниченной эффективностью лекарственной терапии при метастатическом процессе. Современный подход требует раннего распознавания подозрительных опухолей надпочечника, обязательной гормональной оценки, экспертной визуализации, морфологической верификации с указанием Ki-67 и стадирования по ENSAT.

Цель настоящего обзора — систематизировать современные данные об эпидемиологии, факторах риска, классификации, клинических проявлениях, диагностике и лечении адренокортикального рака с учетом международных рекомендаций и публикаций 2024–2026 гг.

Эпидемиология адренокортикального рака

Адренокортикальный рак — злокачественная опухоль коры надпочечника, относящаяся к редким эндокринным неоплазиям. В мировой литературе ежегодная заболеваемость оценивается в 0,5–2,0 случая на 1 млн населения. В большинстве европейских и североамериканских регистров показатель приближен к 1 случаю на 1 млн человек в год. В пересчете на население страны это соответствует нескольким десяткам новых случаев ежегодно в государствах со средней численностью населения и нескольким сотням случаев в крупных странах.

Редкость заболевания ограничивает точность международных сравнений. В глобальных онкологических базах адренокортикальный рак часто включается в укрупненную категорию опухолей надпочечника, поэтому прямое сопоставление с раком легкого, молочной железы или колоректальным раком некорректно. Основные эпидемиологические данные формируются из национальных регистров, SEER, ENSAT, EURINE-ACT и отдельных популяционных когорт.

Региональные различия

В США ретроспективные серии SEER показывали заболеваемость около 1,02 случая на 1 млн населения в год. В Европе диапазон сопоставим: 0,7–2,0 на 1 млн человеко-лет. В датском национальном исследовании Incidence, Treatment, and Survival of Adrenocortical Carcinoma in Denmark 2003–2019 подтверждено 138 случаев за 17 лет; расчетная заболеваемость составила 1,4 случая на 1 млн человеко-лет. Женщины составляли 59,4 %, мужчины — 40,6 %.

Исключением является южная Бразилия, где у детей зарегистрирована повышенная частота адренокортикальных опухолей. В отдельных публикациях сообщается о 10–15 случаях на 1 млн детей в год. Этот феномен связан с высокой распространенностью герминального варианта TP53 p.R337H и не отражает среднюю мировую заболеваемость.

Региональные показатели заболеваемости адренокортикальным раком

Возрастно-половая структура

Заболевание регистрируется во всех возрастных группах, но распределение имеет два пика: детский возраст и взрослые пациенты 40–60 лет. У взрослых чаще выявляется спорадический адренокортикальный рак. У детей выше доля наследственно обусловленных случаев, особенно при вариантах TP53. В большинстве регистров отмечается умеренное преобладание женщин; соотношение мужчин и женщин приближено к 1:1,5.

Этиология и факторы риска

Спорадические и наследственные формы

Большинство случаев адренокортикального рака возникает спорадически, без установленного наследственного синдрома. При этом доля генетически обусловленных случаев выше у детей, пациентов молодого возраста и больных с личным или семейным анамнезом множественных опухолей. У взрослых наследственная предрасположенность выявляется реже, но ее клиническое значение высоко, так как результат генетического тестирования влияет на наблюдение пациента и обследование родственников первой линии.

К наиболее значимым наследственным синдромам относятся синдром Ли — Фраумени, синдром Беквита — Видемана, синдром Линча, множественная эндокринная неоплазия 1-го типа и семейный аденоматозный полипоз. В современных рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети США по нейроэндокринным и надпочечниковым опухолям синдром Ли — Фраумени, синдром Линча, множественная эндокринная неоплазия 1-го типа и семейный аденоматозный полипоз указаны как наследственные состояния, ассоциированные с адренокортикальным раком.

Мутация TP53 и синдром Ли — Фраумени

Наиболее доказанная генетическая связь установлена для герминальных патогенных вариантов гена TP53. Адренокортикальный рак входит в классический опухолевый спектр синдрома Ли — Фраумени наряду с раком молочной железы раннего возраста, опухолями центральной нервной системы, остеосаркомами и саркомами мягких тканей. У детей с адренокортикальными опухолями герминальные варианты TP53 имеют особенно высокую диагностическую значимость.

Отдельное эпидемиологическое значение имеет вариант TP53 p.R337H, распространенный в южной Бразилии. Его наличие связано с повышенной частотой адренокортикальных опухолей у детей и объясняет региональное отклонение от мировой статистики. Этот пример подтверждает, что риск адренокортикального рака может определяться не только индивидуальной мутацией, но и популяционной частотой конкретного варианта-основателя.

Другие наследственные синдромы и молекулярные пути

Синдром Беквита — Видемана связан с нарушениями импринтинга региона 11p15 и повышенным риском эмбриональных опухолей, включая опухоли коры надпочечника. При синдроме Линча риск адренокортикального рака связывают с дефектами системы репарации неспаренных оснований ДНК. При подозрении на этот синдром клинически значимы иммуногистохимическое исследование белков репарации неспаренных оснований ДНК и оценка микросателлитной нестабильности.

При множественной эндокринной неоплазии 1-го типа и семейном аденоматозном полипозе опухоли надпочечников чаще бывают доброкачественными, однако наличие этих синдромов требует онкологической настороженности при росте образования, гормональной активности или подозрительных радиологических признаках.

На молекулярном уровне в адренокортикальном раке чаще описываются нарушения сигнального пути TP53/RB1, сигнального пути Wnt/β-катенин с вовлечением CTNNB1, гиперэкспрессия IGF2, изменения регуляции клеточного цикла и хромосомная нестабильность. Эти нарушения не являются самостоятельными популяционными факторами риска, но определяют биологическую агрессивность опухоли и используются в современных исследованиях для уточнения прогноза.

Практическое значение факторов риска

Фактор риска следует считать клинически значимым, если он меняет тактику обследования. Генетическое консультирование целесообразно при адренокортикальном раке у детей, молодых пациентов, двусторонних или множественных опухолях, семейном анамнезе ранних онкологических заболеваний, признаках синдрома Линча, множественной эндокринной неоплазии 1-го типа, семейного аденоматозного полипоза или синдрома Беквита — Видемана.

Универсальное рутинное генетическое тестирование всех пациентов с адренокортикальным раком остается предметом обсуждения, но тестирование TP53 и оценка дефицита системы репарации неспаренных оснований ДНК имеют наибольшее практическое обоснование.

Наследственные синдромы и генетические факторы риска адренокортикального рака

Классификация опухолей коры надпочечников

Морфологическая классификация

Опухоли коры надпочечника разделяют на:

• доброкачественные адренокортикальные аденомы;
• адренокортикальный рак;
• опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом.

Для взрослой практики основным морфологическим инструментом остается шкала Вайса. Злокачественный потенциал оценивают по девяти признакам: выраженная ядерная атипия, митотическая активность (более 5 митозов на 50 полей большого увеличения), атипичные митозы, менее 25 % светлых клеток, диффузная архитектура более чем в одной трети опухоли, некроз, венозная инвазия, синусоидальная инвазия и капсулярная инвазия. Сумма 3 балла и более поддерживает диагноз адренокортикального рака.

Диагностические критерии шкалы Вайса

Интерпретация результатов по шкале Вайса

Для онкоцитарных опухолей применяют систему Лина — Вайса — Бишелья, поскольку классическая шкала Вайса может завышать риск злокачественности из-за особенностей клеточной морфологии. К большим критериям относят митотическую активность (более 5 митозов на 50 полей большого увеличения), атипичные митозы и венозную инвазию. Наличие хотя бы одного большого критерия соответствует злокачественной онкоцитарной опухоли. Малые критерии включают размер более 10 см или массу более 200 г, некроз, капсулярную и синусоидальную инвазию.

Система Лина — Вайса — Бишелья

Интерпретация результатов оценки по системе Лина — Вайса — Бишелья

Современные прогностические шкалы

В 5-й редакции классификации ВОЗ подчеркивается значение мультипараметрических систем. Хельсинкская шкала (Helsinki score) объединяет митотическую активность, некроз и индекс Ki-67. Формула включает 3 × митотический балл, 5 × наличие некроза и индекс Ki-67 в процентах. Значение более 8,5 поддерживает диагноз адренокортикального рака, а показатель более 17 связан с высоким риском метастатического течения.

Хельсинкская шкала не заменяет комплексное морфологическое заключение, но повышает воспроизводимость оценки и помогает стратифицировать пациентов по риску рецидива и прогрессирования.

Хельсинкская шкала оценки риска адренокортикального рака

Индекс Ki-67 является обязательным прогностическим параметром. В клинических публикациях часто используют пороги менее 10 %, 10–20 % и более 20 %. Значение более 10 % указывает на повышенный риск рецидива после радикальной операции, а более 20 % соответствует биологически агрессивному варианту заболевания. Ki-67 не заменяет морфологическую диагностику, но влияет на оценку риска и необходимость адъювантной терапии.

Функциональная классификация

Клинически опухоли коры надпочечника делят на гормонально активные и гормонально неактивные. Гормонально активные опухоли могут продуцировать кортизол, андрогены, эстрогены, альдостерон или сочетание нескольких стероидов. Для адренокортикального рака особенно характерны смешанная стероидная секреция и сочетание гиперкортицизма с гиперандрогенией. Такая эндокринная картина повышает вероятность злокачественной опухоли по сравнению с изолированной автономной секрецией кортизола при аденоме.

Гормонально неактивные опухоли выявляются при обследовании по поводу боли, симптомов компрессии или как инциденталомы. Отсутствие клинического гормонального синдрома не исключает адренокортикальный рак, поэтому любая опухоль надпочечника с размером более 4 см, неоднородной структурой, некрозом, кровоизлияниями, неровными контурами или быстрым ростом требует онкологической оценки.

Стадирование по ENSAT

Для определения распространенности заболевания используется система Европейской сети по изучению опухолей надпочечников (European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT). Она имеет большее прогностическое значение для адренокортикального рака, чем ранние универсальные варианты TNM.

Стадирование адренокортикального рака по системе ENSAT

Стадия должна фиксироваться до начала лечения и пересматриваться после операции с учетом морфологии, статуса краев резекции, поражения лимфатических узлов и данных визуализации. Такая классификация позволяет разделять пациентов на группы локализованного, местно-распространенного и метастатического процесса.

Клиническая картина

Основные варианты клинического дебюта

Адренокортикальный рак имеет три основных варианта клинического дебюта:

• гормональный синдром;
• симптомы объемного образования;
• случайное выявление при визуализации.

Клинически явный эндокринный синдром описывается у 40–60 % пациентов, однако частота зависит от профиля центра: в эндокринологических сериях она выше, чем в хирургических и онкологических регистрах. Гормонально неактивные опухоли чаще диагностируются позднее, так как не имеют ранних специфических проявлений.

Наиболее подозрительным для адренокортикального рака считается сочетание быстропрогрессирующего гиперкортицизма и гиперандрогении. Такая комбинация нетипична для доброкачественной аденомы и требует срочной оценки злокачественного потенциала. У части пациентов первым проявлением становится крупное образование надпочечника, выявленное при компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, выполненной по поводу боли в животе, тромбоэмболии, лихорадки неясного генеза или снижения массы тела.

Гормонально обусловленные симптомы

Наиболее частый эндокринный синдром при адренокортикальном раке связан с гиперсекрецией кортизола. Клинически он проявляется центральным ожирением, проксимальной мышечной слабостью, артериальной гипертензией, гипергликемией или сахарным диабетом, остеопорозом, патологическими переломами, тонкой кожей, кровоподтеками и широкими пурпурными стриями. Для злокачественной опухоли характерно быстрое нарастание симптомов в течение месяцев, а не лет.

Гиперандрогения у женщин проявляется гирсутизмом, акне, себореей, алопецией по мужскому типу, нарушением менструального цикла, а при выраженной секреции андрогенов — вирилизацией с огрубением голоса и клиторомегалией. У мужчин избыточная продукция андрогенов может быть клинически менее заметной.

Эстроген-секретирующие опухоли у мужчин могут приводить к гинекомастии, снижению либидо и эректильной дисфункции. Изолированный гиперальдостеронизм для адренокортикального рака редок. Он проявляется резистентной артериальной гипертензией, гипокалиемией, мышечной слабостью и нарушениями ритма.

Гормонально обусловленные симптомы при адренокортикальном раке

Симптомы опухолевой массы и распространенного процесса

Примерно у 30–40 % пациентов клиническая картина связана не с гормональной секрецией, а с размером опухоли. Возможны следующие проявления:

• боль или чувство давления в животе;
• боль в пояснице;
• пальпируемое образование;
• раннее насыщение;
• тошнота;
• снижение аппетита;
• потеря массы тела.

При инвазии или компрессии нижней полой вены появляются отеки нижних конечностей, расширение подкожных вен передней брюшной стенки, тромбоз или признаки венозного застоя. Левосторонние опухоли могут сопровождаться признаками портальной гипертензии при вовлечении сосудистых структур.

Системные проявления включают утомляемость, анемию, лихорадку неясного генеза и кахексию. Кровоизлияние в опухоль или разрыв опухоли встречаются редко, но могут проявляться острой болью, падением артериального давления и признаками внутрибрюшного кровотечения. Такие ситуации требуют неотложной визуализации и обсуждения в специализированной мультидисциплинарной команде.

Клинические признаки высокого риска

К признакам, требующим приоритетного исключения адренокортикального рака, относятся:

• опухоль надпочечника более 4 см;
• быстрое увеличение размера;
• неоднородная структура по данным визуализации;
• сочетанная секреция кортизола и андрогенов;
• вирилизация у женщин;
• гинекомастия, снижение либидо и эректильная дисфункция у мужчин;
• тяжелый гиперкортицизм;
• венозный опухолевый тромб;
• боль, потеря массы тела;
• признаки местной инвазии.

Отсутствие гормональных симптомов не снижает онкологическую настороженность при наличии подозрительных радиологических признаков.

Диагностика адренокортикального рака

Первичная оценка опухоли надпочечника

Диагностика адренокортикального рака начинается с оценки вероятности злокачественности у пациента с опухолью надпочечника. Подозрение повышают размер образования более 4 см, неоднородная структура, неровные контуры, некроз, кровоизлияния, локальная инвазия, опухолевый тромб в надпочечниковой, почечной или нижней полой вене, быстрый рост и признаки гормональной гиперсекреции.

При истинной инциденталоме однородная опухоль менее 4 см с низкой плотностью на нативной компьютерной томографии имеет низкую вероятность злокачественности. В обзоре 2025 г. обсуждается переход от исторического порога 10 HU к порогу 20 HU для однородных образований менее 4 см, но этот подход не применяется к клинически подозрительным опухолям.

Гормональное обследование

Гормональная оценка обязательна даже при отсутствии клинических признаков эндокринного синдрома. Минимальный диагностический набор включает ночную пробу с 1 мг дексаметазона, утренний кортизол и адренокортикотропный гормон, дегидроэпиандростерон-сульфат, андростендион, тестостерон или эстрадиол по клиническим показаниям, 17-гидроксипрогестерон, калий, альдостерон-рениновое соотношение при артериальной гипертензии или гипокалиемии. До биопсии или операции необходимо исключить феохромоцитому с помощью свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи. Для адренокортикального рака характерна секреция нескольких стероидов. Сочетание гиперкортицизма и гиперандрогении имеет высокую клиническую значимость.

Гормональная диагностика при адренокортикальном раке

Визуализация и стадирование

Метод первой линии — компьютерная томография органов брюшной полости и грудной клетки с контрастированием. На адренокортикальный рак указывают:

• размер более 4–6 см;
• плотность более 20 HU на нативной фазе;
• неоднородное накопление контраста;
• зоны некроза;
• кровоизлияния;
• кальцинаты;
• неровные контуры;
• инвазия окружающих тканей;
• сосудистый тромб.

Магнитно-резонансная томография используется при противопоказаниях к йодсодержащему контрасту, уточнении сосудистой инвазии и оценке печени. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой, совмещенная с компьютерной томографией, применяется для поиска отдаленных метастазов, оценки сомнительных очагов и предоперационного стадирования у пациентов с высоким риском.

Стадирование должно включать оценку регионарных лимфатических узлов, печени, легких, костей и венозного русла. Наиболее часто метастазы выявляются в печени и легких. Результат стадирования фиксируется до начала лечения, так как он определяет операбельность, объем резекции, необходимость лимфодиссекции и показания к системной терапии.

Морфологическая верификация и роль биопсии

Пункционная биопсия не является стандартным методом первичной диагностики резектабельной опухоли надпочечника с подозрением на адренокортикальный рак. Биопсия не позволяет надежно отличить адренокортикальную аденому от рака, несет риск кровотечения и опухолевой диссеминации и противопоказана до исключения феохромоцитомы. Она допустима только при нерезектабельном или метастатическом процессе, если результат изменит тактику лечения и невозможно получить диагноз менее рискованным способом.

После операции диагноз должен подтверждаться экспертным морфологическим исследованием. В заключении необходимо указать шкалу Вайса или специализированную шкалу для онкоцитарных опухолей, индекс Ki-67, митотическую активность, некроз, сосудистую и капсулярную инвазию, статус краев резекции, поражение лимфатических узлов и стадию ENSAT. Индекс Ki-67 более 10 % указывает на высокий риск рецидива, а значения более 20 % соответствуют биологически агрессивному течению.

Лечение и прогноз: радикальная операция, митотан, системная терапия и наблюдение

Локализованный и местно-распространенный процесс

При I–III стадиях основным методом лечения является полная хирургическая резекция с интактной капсулой опухоли и отрицательными краями резекции. Операцию должен выполнять хирург, имеющий опыт лечения опухолей надпочечника, так как разрыв капсулы повышает риск перитонеальной диссеминации и местного рецидива. Открытая адреналэктомия предпочтительна при опухолях с признаками инвазии, размере более 6 см, подозрении на опухолевый тромб или поражении соседних органов. Лапароскопический доступ допустим только при небольшой опухоли без признаков инвазии и при высокой вероятности радикального удаления.

Расширенная резекция может включать удаление почки, селезенки, хвоста поджелудочной железы, участка печени, диафрагмы или стенки нижней полой вены. Регионарная лимфодиссекция рекомендована при подозрении на поражение лимфатических узлов и у пациентов с высоким риском, поскольку статус узлов влияет на стадию и прогноз.

Адъювантное лечение

Адъювантный митотан рассматривается у пациентов с высоким риском рецидива: стадия III, R1-резекция, Ki-67 более 10 %, разрыв капсулы, венозная инвазия, высокая митотическая активность или крупная опухоль. Целевой терапевтический диапазон концентрации митотана в плазме составляет 14–20 мг/л. Лечение требует контроля функции печени, липидного профиля, неврологических симптомов, желудочно-кишечной токсичности и обязательной заместительной терапии глюкокортикоидами.

Лучевая терапия ложа опухоли не является универсальным стандартом. Ее применяют индивидуально при R1-резекции, разрыве капсулы, местном рецидиве или высоком риске локального возврата заболевания.

Метастатический адренокортикальный рак

При IV стадии тактика зависит от объема метастазов, темпа прогрессирования и гормональной активности. При ограниченных метастазах возможны метастазэктомия, радиочастотная абляция, стереотаксическая лучевая терапия или эмболизация. При быстром прогрессировании или множественных очагах стандартом первой линии остается схема этопозид, доксорубицин, цисплатин и митотан. В исследовании FIRM-ACT медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,3 месяца против 2,0 месяца при стрептозоцине с митотаном.

Иммунотерапия и таргетные препараты не являются стандартом для всех пациентов. Их рассматривают при прогрессировании после первой линии, в клинических исследованиях или при молекулярных показаниях, включая дефицит системы репарации неспаренных оснований ДНК и высокую микросателлитную нестабильность.

Прогноз и наблюдение

Прогноз определяется стадией ENSAT, радикальностью операции, индексом Ki-67, гормональной активностью, возрастом, митотической активностью и временем до рецидива. После радикального лечения контрольная визуализация грудной клетки, брюшной полости и малого таза проводится каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, затем каждые 3–6 месяцев до 5 лет. Гормональные маркеры, повышенные до операции, используют для раннего выявления рецидива.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

Адренокортикальный рак — ультраредкая злокачественная опухоль коры надпочечника с ежегодной заболеваемостью около 0,7–2,0 случая на 1 млн населения. Несмотря на низкую распространенность, заболевание имеет высокую клиническую значимость из-за агрессивного течения, частого выявления на поздних стадиях, высокого риска рецидива и ограниченной эффективности лекарственной терапии при метастатическом процессе.

У детей, молодых пациентов и больных с семейным анамнезом ранних онкологических заболеваний необходимо исключать наследственную предрасположенность, включая синдром Ли — Фраумени, синдром Беквита — Видемана, синдром Линча, множественную эндокринную неоплазию 1-го типа и семейный аденоматозный полипоз.

Клиническая настороженность необходима при опухоли надпочечника более 4 см, быстром росте, неоднородной структуре, некрозе, кровоизлияниях, признаках сосудистой или местной инвазии и сочетанной гормональной секреции. Наиболее подозрительный фенотип — быстрое развитие гиперкортицизма в сочетании с гиперандрогенией, особенно у женщин. Диагностика должна включать гормональную оценку, исключение феохромоцитомы до инвазивных вмешательств, КТ с контрастированием, при необходимости МРТ или ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой, стадирование и стандартизированное морфологическое заключение с оценкой Вайса, Ki-67, инвазии, краев резекции и стадии ENSAT.

Полная хирургическая резекция с отрицательными краями остается единственным методом с потенциалом излечения. У пациентов высокого риска применяют адъювантный митотан с контролем терапевтической концентрации. При метастатическом заболевании стандартом первой линии остается комбинация этопозида, доксорубицина, цисплатина и митотана. Прогноз определяется стадией ENSAT, радикальностью операции, Ki-67, митотической активностью, гормональной активностью, возрастом, наличием метастазов и временем до рецидива; после радикального лечения требуется интенсивное наблюдение, особенно в первые 2 года.