Диффузная В-крупноклеточная лимфома: современная классификация, диагностика и персонализированные подходы к лечению

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБКЛ) — наиболее распространенный вариант агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом у взрослых. Заболевание характеризуется быстрым ростом опухоли, частым экстранодальным поражением и выраженной молекулярной неоднородностью, определяющей различия в прогнозе и чувствительности к терапии.

Современный диагноз основывается на комплексной оценке морфологии, иммунного фенотипа, клеточного происхождения и перестроек генов MYC, BCL2 и BCL6, а стадирование — на позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией. Введение ритуксимаба, полатузумаба ведотина, Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором и биспецифических антител расширило возможности лечения впервые выявленной и рецидивной опухоли.

В статье рассмотрены эпидемиология, факторы риска, классификация, симптомы, диагностика, прогностическая стратификация и современные лечебные алгоритмы.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома: эпидемиология и современные представления

Место в структуре лимфоидных новообразований

Диффузная В-крупноклеточная лимфома — агрессивная зрелоклеточная В-клеточная опухоль, характеризующаяся диффузным ростом крупных лимфоидных клеток и выраженной клинико-биологической неоднородностью. ДБКЛ является наиболее распространенной формой неходжкинских лимфом у взрослых и составляет приблизительно 30–40 % их случаев. Термин объединяет несколько самостоятельных нозологических форм. Наиболее частой остается ДБКЛ без дополнительных уточнений.

Согласно пятому изданию классификации Всемирной организации здравоохранения и Международной консенсусной классификации, диагноз ДБКЛ без дополнительных уточнений устанавливают только после исключения других крупноклеточных В-клеточных лимфом, определяемых анатомической локализацией, вирусной ассоциацией, клиническим контекстом или характерными молекулярно-генетическими изменениями. Такой подход отражает переход от преимущественно морфологического определения опухоли к интегрированному диагнозу.

Заболеваемость и демографические особенности

По данным программы эпидемиологического надзора США за 2019–2023 гг., стандартизованная заболеваемость ДБКЛ составила 5,6 случая на 100 000 населения в год, смертность — 1,7 случая на 100 000. Пятилетняя относительная выживаемость пациентов, диагностированных в 2016–2022 гг., достигла 64,8 %. Заболеваемость была выше у мужчин: 6,7 против 4,7 случая на 100 000 женщин.

Частота ДБКЛ увеличивается с возрастом. Заболевание может развиваться в любой возрастной группе, однако основной пик заболеваемости приходится на пациентов старшего возраста. В современном популяционном исследовании крупноклеточных В-клеточных лимфом медиана возраста на момент постановки диагноза составила 70,7 года. Увеличение абсолютного числа случаев связывают преимущественно со старением населения, ростом продолжительности жизни и расширением популяции пациентов с иммунными нарушениями. По актуальным данным регистра SEER за 2019–2023 гг. стандартизованная заболеваемость ДБКЛ в США составляет 5,6 случая на 100 000 населения в год.

Биологическая неоднородность

ДБКЛ не является единым заболеванием. Опухоли различаются по клеточному происхождению, активированным сигнальным путям, генетическим нарушениям, микроокружению и чувствительности к терапии. Молекулярное профилирование позволяет выделить пять генетических кластеров по классификации Чапьюи и соавторов (Chapuy classification) или семь генетических подтипов по алгоритму «ЛимфГен» (LymphGen). Их рутинное применение ограничено сложностью исследования и отсутствием общепринятых лечебных алгоритмов для большинства подтипов.

Факторы риска и молекулярно-биологические механизмы развития ДБКЛ

Иммунные, инфекционные и клинические факторы риска

В большинстве случаев непосредственную причину диффузной В-крупноклеточной лимфомы установить невозможно. Вероятность заболевания увеличивается с возрастом, что связывают с накоплением соматических мутаций, возрастным снижением иммунного надзора и хронической антигенной стимуляцией.

К наиболее значимым факторам риска относятся:

• инфекция вирусом иммунодефицита человека;
• врожденные иммунодефицитные состояния;
• иммуносупрессивная терапия после трансплантации солидных органов;
• иммуносупрессия после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

В этих условиях ДБКЛ может развиваться как посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание и часто ассоциируется с вирусом Эпштейна — Барр. Отдельные вирус-ассоциированные и иммунодефицитные лимфомы выделены в самостоятельные категории и не должны автоматически классифицироваться как ДБКЛ без дополнительных уточнений.

Повышенный риск В-клеточных лимфом отмечен при следующих аутоиммунных заболеваниях:

• синдроме Шегрена;
• системной красной волчанке;
• ревматоидном артрите;
• целиакии.

Основными механизмами считают длительную активацию В-лимфоцитов, образование эктопических герминативных центров, нарушение иммунной толерантности и воздействие иммуносупрессивных препаратов. Анализ данных Британского биобанка и регистра FinnGen, опубликованный в 2025 г., подтвердил причинно-значимые связи между рядом аутоиммунных заболеваний и развитием лимфом, однако абсолютный индивидуальный риск остается низким.

ДБКЛ также может возникать вследствие трансформации фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, хронического лимфолейкоза или других индолентных В-клеточных опухолей.

Молекулярная основа опухолевой трансформации

Развитие ДБКЛ определяется сочетанием нарушений регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки В-лимфоцитов, иммунного ответа и передачи внутриклеточных сигналов. Для опухолей герминативного В-клеточного происхождения характерны изменения BCL2, EZH2, CREBBP, KMT2D и GNA13. В активированном В-клеточном подтипе чаще выявляют нарушения MYD88, CD79B, CARD11, TNFAIP3 и генов сигнального пути ядерного фактора каппа-B.

Перестройки MYC, BCL2 и BCL6, мутации TP53, инактивация генов иммунного распознавания и изменения опухолевого микроокружения формируют биологически различные варианты заболевания.

Современная классификация и прогностическая стратификация ДБКЛ

Интегрированный классификационный диагноз

Диффузная В-крупноклеточная лимфома без дополнительных уточнений (ДБКЛ БДУ) представляет собой диагноз исключения. В эту категорию относят зрелоклеточные В-клеточные опухоли с диффузной пролиферацией крупных лимфоидных клеток, которые не соответствуют критериям самостоятельных нозологических форм. До установления диагноза необходимо исключить первичную медиастинальную, внутрисосудистую, кожную, центрально-нервную и другие локализационно- или этиологически определенные крупноклеточные В-клеточные лимфомы.

По профилю экспрессии генов ДБКЛ БДУ подразделяют на опухоли происхождения из В-клеток герминативного центра и опухоли активированного В-клеточного происхождения. Исследование экспрессии генов считается предпочтительным методом. Иммуногистохимические алгоритмы, включая алгоритм Ханса, могут применяться для ориентировочного определения клеточного происхождения ДБКЛ, если исследование экспрессии генов недоступно. Однако их результаты не полностью совпадают с молекулярной классификацией. Выделение клеточного происхождения обязательно для характеристики опухоли, однако само по себе не определяет выбор стандартной терапии.

Молекулярно-генетические категории

Флуоресцентная гибридизация in situ должна включать исследование перестройки MYC, а при ее выявлении — BCL2 и BCL6. В пятой классификации Всемирной организации здравоохранения самостоятельная категория «диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома/В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2» включает опухоли с двойной перестройкой MYC/BCL2 независимо от наличия перестройки BCL6. Опухоли с перестройками MYC/BCL6 без BCL2 классифицируют с учетом морфологии как ДБКЛ БДУ или В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности.

Одновременная иммуногистохимическая экспрессия белков MYC не менее чем в 40 % и BCL2 более чем в 50 % опухолевых клеток обозначается как двойная экспрессия. Она связана с неблагоприятным прогнозом, но не эквивалентна двойной перестройке соответствующих генов и не образует отдельной нозологической категории.

Клиническая оценка риска

Международный прогностический индекс применяют до начала лечения для оценки исходного риска при впервые диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Он включает пять неблагоприятных факторов, каждый из которых оценивается в 1 балл; итоговая сумма составляет от 0 до 5 баллов. Индекс характеризует распространенность и клиническую активность заболевания, но не учитывает клеточное происхождение, молекулярный подтип, перестройки MYC, BCL2, BCL6, метаболический объем опухоли и особенности микроокружения.

Шкала Международного прогностического индекса при ДБКЛ

При расчете используют показатели, зарегистрированные до начала терапии. Активность лактатдегидрогеназы оценивают относительно нормы конкретной лаборатории, стадию устанавливают преимущественно по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией.

Интерпретация классического Международного прогностического индекса

Классический индекс разработан до внедрения ритуксимаба, поэтому его исторические показатели выживаемости не следует напрямую переносить на современную практику. Для пациентов, получающих ритуксимаб-содержащую иммунохимиотерапию, предложен пересмотренный индекс с теми же пятью факторами, но иной группировкой риска.

Пересмотренный Международный прогностический индекс

Эти показатели получены в ретроспективной когорте из 365 пациентов и не являются индивидуальным прогнозом. Индекс используют для общей стратификации риска и планирования исследований, но лечебную тактику определяют с учетом стадии, возраста, функционального состояния, молекулярно-генетических особенностей опухоли и риска поражения центральной нервной системы.

Клинические проявления и особенности течения ДБКЛ

Лимфаденопатия и системные симптомы

Диффузная В-крупноклеточная лимфома обычно характеризуется быстрым увеличением опухолевой массы в течение нескольких недель. Наиболее частое проявление — безболезненное увеличение одного или нескольких лимфатических узлов. Поражение может быть локализованным или распространенным. Размеры опухолевых образований иногда превышают 7,5–10 см, что соответствует массивному опухолевому поражению.

К системным В-симптомам относят:

• необъяснимую лихорадку выше 38 °C;
• профузную ночную потливость;
• уменьшение массы тела более чем на 10 % за 6 месяцев.

Возможны слабость, снижение аппетита и кожный зуд, однако эти признаки неспецифичны. Повышенная активность лактатдегидрогеназы отражает интенсивный клеточный обмен и опухолевую нагрузку, но не является самостоятельным клиническим симптомом.

Экстранодальные поражения

Экстранодальное вовлечение выявляют приблизительно у 30–40 % пациентов. ДБКЛ может поражать практически любой орган, наиболее часто — желудочно-кишечный тракт, костную ткань, кожу, яички, молочную железу, почки, надпочечники и центральную нервную систему. Клиническая картина определяется локализацией опухоли.

Основные проявления экстранодальной ДБКЛ

Поражение костного мозга при первичной диагностике встречается реже, чем при индолентных лимфомах. Оно может быть конкордантным, представленным крупными опухолевыми клетками, или дискордантным, соответствующим индолентному В-клеточному компоненту. Эти варианты имеют различное прогностическое значение.

Осложнения и признаки неотложных состояний

Быстрый рост ДБКЛ может приводить к компрессии дыхательных путей, спинного мозга, крупных сосудов, мочеточников или желчных протоков. Срочного обследования требуют нарастающая одышка, неврологический дефицит, признаки кишечной непроходимости, острая почечная недостаточность и синдром верхней полой вены.

Высокая опухолевая нагрузка, повышенная активность лактатдегидрогеназы, нарушение функции почек и массивное поражение чувствительной к терапии опухоли повышают риск синдрома опухолевого лизиса. Его профилактику необходимо начинать до первого цикла системного лечения.

Диагностика, стадирование и оценка прогноза при ДБКЛ

Морфологическая верификация

Диагноз устанавливают на основании исследования опухолевой ткани. Предпочтительна эксцизионная биопсия наиболее доступного патологически измененного лимфатического узла или экстранодального очага. При невозможности хирургического удаления допустима толстоигольная биопсия с получением нескольких тканевых столбиков. Тонкоигольная аспирация не обеспечивает оценки архитектоники ткани и не должна использоваться как самостоятельный метод первичной диагностики. До биопсии следует избегать назначения глюкокортикостероидов, если отсутствуют жизненные показания, поскольку они могут уменьшить объем опухоли и затруднить морфологическую верификацию.

Иммуногистохимическая панель должна подтверждать В-клеточную природу опухоли и включать как минимум CD20, PAX5, CD3, CD10, BCL6, MUM1, BCL2, MYC и Ki-67. По клиническим и морфологическим показаниям дополнительно исследуют CD5, CD30, циклин D1, SOX11, ALK, молекулы ассоциации с вирусом Эпштейна — Барр и другие маркеры.

Флуоресцентную гибридизацию in situ выполняют для выявления перестройки MYC. При положительном результате исследуют BCL2 и BCL6. Это необходимо для разграничения ДБКЛ без дополнительных уточнений и В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2.

Первичное обследование и стадирование

До лечения выполняют общий и биохимический анализы крови с определением активности лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, электролитов, функции печени и почек. Обязательны исследования на вирус иммунодефицита человека, поверхностный антиген и антитела к ядерному антигену вируса гепатита B, а также антитела к вирусу гепатита C. Перед применением антрациклинов оценивают фракцию выброса левого желудочка.

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, является основным методом исходного стадирования. Стадию определяют по классификации Лугано.

Стадирование ДБКЛ по классификации Лугано

При информативной ПЭТ/КТ трепанобиопсия костного мозга обычно не требуется, но показана при подозрении на дискордантное поражение или если результат способен изменить лечебную тактику. Люмбальную пункцию с цитологическим и проточно-цитометрическим исследованием ликвора проводят при неврологических симптомах и высоком риске поражения центральной нервной системы.

Современные подходы к лечению ДБКЛ

Первая линия терапии

Цель лечения впервые выявленной диффузной В-крупноклеточной лимфомы — достижение полной ремиссии и излечения. При локализованном заболевании применяют сокращенный курс иммунохимиотерапии с лучевой терапией или без нее с учетом опухолевой массы и результатов промежуточной позитронно-эмиссионной томографии. При распространенных стадиях стандартным вариантом остается схема R-CHOP: ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон.

У пациентов с международным прогностическим индексом 2–5 предпочтительным вариантом может быть схема Pola-R-CHP, включающая полатузумаб ведотин вместо винкристина. В исследовании III фазы POLARIX пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 64,9 % при Pola-R-CHP и 59,1 % при R-CHOP; отношение рисков — 0,77. Статистически значимого преимущества по общей выживаемости не установлено: 82,3 и 79,5 % соответственно.

Рецидивное и рефрактерное заболевание

При первичной рефрактерности или рецидиве в течение 12 месяцев после первой линии стандартом для подходящих пациентов является терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором против CD19. Преимущество аксикабтагена силолейсела и лизокабтагена маралейсела перед спасительной химиотерапией с последующей аутологичной трансплантацией подтверждено исследованиями III фазы ZUMA-7 и TRANSFORM.

При рецидиве позднее 12 месяцев проводят платинсодержащую спасительную иммунохимиотерапию. Пациентам с чувствительной опухолью выполняют высокодозную химиотерапию и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Выбор схемы зависит от предшествующего лечения, сопутствующих заболеваний и возможности последующей клеточной терапии.

Последующие линии

После двух и более линий применяют терапию Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором, если она не проводилась ранее, а также биспецифические антитела к CD20 и CD3 — глофитамаб или эпкоритамаб. Эти препараты вызывают непосредственное сближение Т-лимфоцитов с опухолевыми В-клетками и сохраняют активность после нескольких линий терапии. Возможны синдром высвобождения цитокинов, цитопении и инфекции, поэтому лечение требует профилактики и специализированного наблюдения.

Оценку ответа выполняют с помощью позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, по пятибалльной шкале Довиля. Профилактику поражения центральной нервной системы проводят только пациентам с клинически значимым риском; универсальное применение высокодозного метотрексата не рекомендовано.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

Диффузная В-крупноклеточная лимфома представляет собой клинически и молекулярно неоднородную группу агрессивных В-клеточных опухолей. Диагноз ДБКЛ без дополнительных уточнений устанавливают после исключения самостоятельных вариантов крупноклеточных В-клеточных лимфом. Для корректной классификации необходимы морфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-цитогенетическое исследования, включая оценку клеточного происхождения и клинически значимых перестроек генов.

Основу стадирования составляет позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией. Международный прогностический индекс сохраняет значение для исходной клинической стратификации, однако не отражает всей биологической неоднородности заболевания. Прогноз следует оценивать с учетом стадии, функционального состояния, опухолевой нагрузки, экстранодальных локализаций, риска поражения центральной нервной системы и молекулярно-генетических характеристик опухоли.

Иммунохимиотерапия позволяет излечить значительную часть пациентов. В первой линии наряду с R-CHOP применяется схема с полатузумабом ведотином, обеспечивающая устойчивое преимущество по выживаемости без прогрессирования у пациентов промежуточного и высокого риска. При первичной рефрактерности или раннем рецидиве терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором стала стандартом второй линии для подходящих пациентов. Биспецифические антитела расширили возможности последующего лечения, однако оптимальная последовательность современных методов должна определяться индивидуально и уточняться в проспективных исследованиях.