Adenomiosi uterina: classificazione, diagnosi, sintomi e trattamento.

L’adenomiosi è una condizione benigna dell’utero, storicamente diagnosticata sulla base dell’analisi istologica dopo isterectomia (rimozione dell’utero), attraverso la visualizzazione delle ghiandole endometriali ectopiche e dello stroma a una profondità minima di 2,5 mm al di sotto della giunzione endomiometriale, con miometrio ipertrofico e iperplastico. La visualizzazione di questa condizione avviene mediante tecniche quali l’ecografia o la risonanza magnetica (RM).

La prevalenza dell’adenomiosi varia dal 5% al 70%. Fino ai 40 anni, la malattia colpisce circa 2 donne su 10, mentre tra i 40 e i 50 anni la sua incidenza aumenta fino a 8 casi su 10. Tuttavia, è difficile stabilire la vera prevalenza dell’adenomiosi, in quanto mancano una definizione univoca e criteri diagnostici basati su metodi non invasivi. Non esistono caratteristiche cliniche patognomoniche dell’adenomiosi, né criteri laparoscopici che possano essere utilizzati per la diagnosi di questa malattia.

L’adenomiosi può essere associata ad altre patologie benigne dipendenti dagli estrogeni, come l’endometriosi (nel 70% dei casi), il mioma uterino (nel 50% dei casi) e l’iperplasia dell’endometrio (nel 35% dei casi).

La patogenesi dell’adenomiosi è ancora poco chiara. Tuttavia, sono state avanzate diverse teorie:

• microtrauma endomiometriale spontaneo o indotto;
• invasione patologica potenziata dell’endometrio nel miometrio;
• metaplasia delle cellule staminali nel miometrio;
• infiltrazione delle cellule endometriali nel muro uterino tramite flusso mestruale retrogrado dalla parte sierosa;
• induzione di lesioni adenomiosiche da parte di ormoni steroidei locali e ipofisari anomali;
• sviluppo anomalo dell’utero a seguito di mutazioni genetiche ed epigenetiche.

Una nuova direzione della ricerca è l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) e dei lunghi RNA non codificanti (lncRNA) nei focolai di adenomiosi.

Classificazione dell’adenomiosi uterina.

Sono stati fatti tentativi di classificare i sottotipi di adenomiosi in base ai risultati dell’analisi istologica e ai metodi di visualizzazione, ma nessuno dei sistemi proposti è stato accettato nella pratica. La classificazione più semplice distingue l’adenomiosi diffusa da quella focale in base alla distribuzione nel miometrio.

L’adenomiosi diffusa è caratterizzata dalla presenza di focolai multipli nel miometrio (meno del 25% della superficie della lesione è circondata da miometrio normale), mentre l’adenomiosi focale si presenta sotto forma di noduli isolati di miometrio ipertrofico e di endometrio ectopico.

Tuttavia, la patogenesi dell’adenomiosi rimane poco chiara e non è ancora stata stabilita una correlazione tra il grado della malattia e la manifestazione clinica, il che rende difficile definire un trattamento standardizzato.

Nella letteratura russa, l’adenomiosi viene classificata in base alla profondità della lesione:

• grado 1: la lesione si trova nello strato sottomucoso;
• grado 2: il processo patologico coinvolge meno della metà dello spessore del miometrio;
• grado 3: è coinvolto tutto lo strato muscolare dell’utero;
• grado 4: la lesione si estende oltre l’utero.

Modelli 3D dell’adenomiosi uterina:

Adenomiosi di grado 1

Adenomiosi di grado 2

Adenomiosi di grado 3

Adenomiosi di grado 4

Secondo la classificazione di Bird, le lesioni adenomiosiche si distinguono in base alla profondità di penetrazione nello strato dell’utero colpito e al grado di coinvolgimento, determinato dal numero di ghiandole endometriali visibili al microscopio a bassa potenza (basso ingrandimento).

• Classe I: adenomiosi subbasale/subendometriale (adenomiosi nel campo di visibilità sotto l’endometrio “basale”, ma senza ulteriore penetrazione).
• Classe II: infiltrazione dell’adenomiosi fino alla metà del miometrio.
• Classe III: infiltrazione dell’adenomiosi oltre la metà del miometrio.

Gli autori hanno anche dimostrato una correlazione diretta tra la gravità della dismenorrea e la profondità di penetrazione. Pertanto, il 4,3% delle donne con adenomiosi di grado 1 riferiva dismenorrea, rispetto al 42,4% nelle pazienti con grado 2 e all’83,3% in quelle con grado 3.

Un’altra caratteristica istopatologica osservata nelle pazienti con adenomiosi profonda è l’accumulo di emosiderina intorno alle lesioni adenomiosiche. Ciò è dovuto al sanguinamento dei focolai ectopici dell’endometrio e potrebbe indicare che l’accumulo di emosiderina riflette il grado e la gravità dell’adenomiosi. Tuttavia, la rilevanza clinica di questa osservazione rimane poco chiara.

Levgur e al. hanno descritto la profondità dell’adenomiosi in percentuale di coinvolgimento rispetto allo spessore del miometrio, identificando:

• adenomiosi superficiale: meno del 40% dello spessore del miometrio;
• adenomiosi intermedia: dal 40% all’80% dello spessore;
• adenomiosi profonda: più dell’80% dello spessore.

Gli autori hanno rilevato la presenza di dismenorrea nel 77,8% delle pazienti con un alto grado di lesione, rispetto al 12,5% delle pazienti con forma intermedia. I focolai miometriali superficiali non erano associati a dismenorrea o menorragia.

Hulka e al. hanno introdotto una nuova categoria di adenomiosi focale, evidenziando il termine “adenomioma” in aggiunta alle classificazioni precedenti.

Rasmussen e al. hanno proposto una classificazione istologica basata su biopsie endomiometriali tramite resezione transcervicale dell’endometrio (TCRE). L’esame prevede il prelievo di un campione di tessuto di almeno 5 mm di profondità.

• L’adenomiosi interna è un’invasione miometriale senza contatto con l’endometrio basale, con profondità superiore a 2 mm.
• La zona giunzionale dentata si caratterizza per un’invasione miometriale di profondità superiore a 3 mm con contatto con l’endometrio basale.
• La zona di transizione lineare corrisponde all’assenza o lesione del miometrio con profondità inferiore a 3 mm a contatto con l’endometrio basale.

Classificazione dell’adenomiosi uterina

Diagnosi dell’adenomiosi uterina

Per la diagnosi clinica vengono utilizzati i criteri proposti dal il gruppo internazionale Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) in base ai risultati dell’ecografia transvaginale. Nonostante il gruppo MUSA abbia fornito una guida uniforme per il riconoscimento e l’identificazione dei segni delle lesioni adenomiotiche, ciò non ha portato alla creazione di una classificazione dell’adenomiosi. Poiché l’ecografia è un metodo soggettivo, la standardizzazione e la creazione di una classificazione risultano complicate.

Secondo la classificazione MUSA, i segni di adenomiosi possono essere suddivisi in diretti e indiretti.

• I segni diretti indicano la presenza di tessuto endometriale ectopico nel miometrio.
• I segni indiretti presentano cambiamenti secondari rispetto alla presenza di tessuto endometriale nel miometrio, quali l’ipertrofia muscolare (utero globoso) o gli artefatti (come l’ombreggiatura).

Segni diretti di adenomiosi

1. Cisti del miometrio

Secondo la classificazione del gruppo MUSA, le cisti miometriali sono definite come formazioni rotonde nel miometrio. Il contenuto delle cisti può essere anecogeno, avere bassa ecogenicità, apparire come vetro smerigliato o avere ecogenicità mista. Le cisti possono essere circondate da un alone iperecogeno. Per le cisti miometriali non sono definiti limiti minimi o massimi di dimensione e la presenza di un alone iperecogeno non è un segno obbligatorio. Gli esperti raccomandano l’uso dell’ecocolordoppler per l’identificazione dei vasi sanguigni, utile per la diagnosi differenziale con le cisti miometriali.

2. Isole iperecogene

Le isole iperecogene sono definite come aree iperecogene nel miometrio. Possono presentare margini regolari, irregolari o scarsamente definiti. Tuttavia, le isole iperecogene non devono avere giunzioni con l’endometrio. La distanza minima dall’endometrio non è definita, in quanto può variare individualmente. Non sono definiti neanche il diametro minimo e il numero delle isole iperecogene.

3. Linee e gemme subendometriali ecogene

Gli esperti riferiscono che la valutazione di questi segni è complicata dall’assenza di immagini ecografiche 3D, dalle difficoltà nel riconoscere il margine tra l’endometrio e il miometrio e dalla mancata visualizzazione della zona giunzionale. La definizione di questa caratteristica nella dichiarazione del consenso MUSA è la seguente: «Possono essere osservate linee o gemme subendometriali iperecogene che interferiscono con la zona giunzionale. Le linee subendometriali iperecogene sono (quasi) perpendicolari alla cavità endometriale e si trovano in giunzione con l’endometrio». Tuttavia, gli esperti riferiscono che qualsiasi forma di invasione del tessuto endometriale nel miometrio può essere un segno di adenomiosi, anche in assenza di linee o gemme.

Segni indiretti di adenomiosi

1. Utero globoso

L’utero globulare viene diagnosticato quando lo strato sieroso si sposta dal collo dell’utero in almeno due direzioni (anteriore, posteriore o laterale), anziché seguire la stessa traiettoria dell’endometrio. In questo caso, la lunghezza, la larghezza e la profondità dell’utero sono più o meno uguali, il che gli conferisce una forma sferica tipica. Si è raggiunto un consenso sul fatto che questo segno possa essere un falso positivo in presenza di mioma o di un’anomalia intracavitaria.

2. Ispessimento miometriale asimmetrico

Viene calcolato il rapporto tra lo spessore delle pareti anteriore e posteriore. Un rapporto di circa 1 indica la simmetria delle pareti; un rapporto superiore o inferiore a 1 indica l’asimmetria, anche se tale valutazione è soggettiva. Un segno indiretto è la differenza di spessore delle pareti superiore a 5 mm. Si deve ricordare che l’asimmetria uterina può essere associata a contrazioni temporanee dell’utero o alla presenza di un mioma uterino.

3. Ombreggiatura a ventaglio

Questa ombreggiatura è caratterizzata dalla presenza di strisce lineari iperecogene, talvolta alternate a strisce lineari ipoecogene. L’ombreggiatura a ventaglio è meglio valutata in modalità scala di grigi. I problemi diagnostici possono derivare da altre lesioni che determinano ombreggiatura, come il mioma o la fibrosi della cicatrice da taglio cesareo.

4. Vascolarizzazione profonda

La vascolarizzazione profonda è caratterizzata dalla presenza di vasi sanguigni perpendicolari alla cavità uterina o alla sierosa, che attraversano la lesione. Tale vascolarizzazione è probabilmente presente nell’adenomiosi diffusa. In questo caso, la vascolarizzazione circolare, che di solito si osserva intorno ai miomi, può essere presente anche nell’adenomiosi. La presenza di vasi all’interno di una neoformazione può essere osservata anche nel mioma, tuttavia la vascolarizzazione profonda (i vasi che attraversano la lesione) non è tipica di questa patologia. Questa caratteristica è utile per distinguere l’adenomiosi dal mioma.

5. Zona giunzionale irregolare

L’identificazione di questo criterio presenta diversi problemi. In primo luogo, è difficile valutare la zona giunzionale senza un’immagine 3D. Secondo quanto dichiarato dal gruppo MUSA, la zona giunzionale può risultare irregolare a causa della presenza di aree cistiche, di punti iperecogeni e di linee iperecogene. Il valore di irregolarità della zona giunzionale corrisponde alla differenza tra lo spessore massimo e quello minimo di tale zona.

In secondo luogo, il grado di irregolarità viene determinato come una valutazione soggettiva della percentuale di zona giunzionale che è irregolare (inferiore al 50% o superiore al 50%). La zona giunzionale deve essere valutata mediante ecografia 3D nei piani sagittale, trasversale e coronale, e la determinazione dello spessore della zona giunzionale non è un criterio obbligatorio per la diagnosi.

6. Zona giunzionale interrotta

L’interruzione della zona di giunzione si verifica quando una parte della zona giunzionale non è visibile né con l’ecografia 2D né 3D in nessuno dei piani di scansione. La zona giunzionale continua indica che tale zona è chiaramente visibile in tutti i piani tramite ecografia 2D o 3D.

Risonanza magnetica degli organi pelvici

Un’analisi generale degli studi ha dimostrato che la sensibilità della RM nella diagnosi dell’adenomiosi è di circa il 78%, mentre la specificità è del 93%. Nonostante l’ecografia transvaginale presenti una sensibilità e una specificità simili, i risultati di questa tecnica sono troppo eterogenei per poter essere combinati. Pertanto, le tecniche basate sulla risonanza magnetica forniscono una classificazione dell’adenomiosi più obiettiva e coerente. La RM consente di distinguere l’anatomia zonale dell’utero e di visualizzare la zona giunzionale (Junctional Zone, JZ), favorendo la diagnosi delle lesioni in qualsiasi parte dell’endometrio e del miometrio. La più recente e completa classificazione è il sistema proposto da Kobayashi, che include cinque componenti e li valuta come segue.

Classificazione dell’adenomiosi secondo i risultati della RM (sistema Kobayashi, 2020)

Il punteggio finale è quindi riportato come quattro lettere con numeri corrispondenti in base ai risultati della RM.

Isteroscopia

Nelle pazienti con sanguinamento uterino anomalo, l’isteroscopia può rivelarsi un metodo diagnostico utile, in quanto consente di visualizzare direttamente la cavità uterina e di prelevare il materiale per l’analisi istologica. Sebbene l’ispezione visiva non sia sufficiente per formulare una diagnosi, sono stati identificati diversi segni indicativi di adenomiosi: una marcata ipervascolarizzazione della superficie endometriale, un endometrio irregolare con piccoli fori (detto anche un aspetto “a fragola“ dell’endometrio) e la presenza di lesioni cistiche, fibrotiche e/o emorragiche. Le informazioni più dettagliate possono essere ottenute dall’analisi istologica del tessuto prelevato con il resettoscopio attraverso l’ansa diatermica.

Quadro clinico

In un terzo dei casi, l’adenomiosi è asintomatica. I sintomi clinici più comuni sono menorragia (fino al 50% delle pazienti), dismenorrea, metrorragia, sanguinamento uterino anomalo, dolore pelvico cronico, dispareunia e infertilità. Il meccanismo preciso che lega l’adenomiosi all’infertilità non è ancora chiaro. Attualmente, esistono diversi fattori che possono essere raggruppati in quattro percorsi teorici.

1. L’anomalia intracavitaria e l’aumentata peristalsi uterina causano la migrazione anomala degli spermatozoi. Le alterazioni anatomiche intracavitarie, causate dall’iperperistalsi uterina e dall’infiammazione, possono modificare l’asse della cavità uterina e compromettere potenzialmente la migrazione degli spermatozoi e il trasporto degli embrioni. Le onde anomale di contrazione miometriale provocano un trasferimento anomalo degli spermatozoi attraverso la cavità uterina e possono contribuire all’aumento della pressione intrauterina.
2. Un metabolismo anomalo degli steroidi endometriali, un’aumentata risposta infiammatoria e un ambiente ossidativo intrauterino elevato determinano un’alterazione della funzione e della recettività endometriale.
3. L’alterazione dell’impianto può essere dovuta a processi infiammatori, a un’espressione inadeguata delle molecole di adesione (integrine) e a una ridotta espressione dei marcatori dell’impianto.
4. L’ insorgenza dell’endometrite cronica, causata da infezioni microbiche intrauterine, potrebbe avere un impatto negativo sulla fertilità delle donne affette da adenomiosi.

Va notato che l’endometriosi si manifesta nel 54-90% dei casi nelle pazienti affette da adenomiosi. Per questo motivo, non è possibile affermare con certezza che la causa dell’infertilità sia l’adenomiosi stessa piuttosto che l’endometriosi concomitante, ben nota come fattore di infertilità.

Trattamento dell’adenomiosi uterina

Terapia farmacologica

• I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono comunemente usati per trattare il dolore associato all’endometriosi, ma pochi studi randomizzati ne confermano l’efficacia nell’endometriosi e nessuno nell’adenomiosi. I FANS possono avere un impatto negativo sulla fertilità, in particolare sopprimendo l’ovulazione. Alcune prove indicano che i FANS possono essere utilizzati come terapia complementare nella procedura di fecondazione in vitro.
• I contraccettivi orali combinati si utilizzano nel trattamento dell’adenomiosi per ridurre il sanguinamento mestruale, favorendo la decidualizzazione e la successiva atrofia dell’endometrio. Nelle pazienti con dismenorrea e menorragia, l’uso di contraccettivi orali riduce il rischio di manifestazione dei sintomi. La terapia con contraccettivi orali garantisce un soddisfacente controllo a lungo termine del dolore in due terzi delle donne con endometriosi o adenomiosi sintomatica. Tuttavia, non ci sono informazioni pubblicate sull’influenza della terapia con contraccettivi orali sul miglioramento successivo della fertilità.
• Gli analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) vengono impiegati per indurre uno stato di ipoestrogenismo nelle pazienti con adenomiosi confermata istologicamente. Tuttavia, ci sono pochi dati sul loro effetto sulla futura fertilità. I risultati degli studi pubblicati hanno evidenziato l’assenza di miglioramenti nella fertilità dopo il trattamento con analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine in combinazione con microchirurgia conservativa.
• I progestinici esercitano un effetto antiproliferativo e antinfiammatorio sull’adenomiosi. È stato scoperto che sono parzialmente efficaci nel controllo di dolori associati all’adenomiosi. I progestinici contribuiscono alla riduzione del volume uterino e alla diminuzione del rischio di sanguinamento uterino anomalo, ma il loro impatto sulla fertilità non è stato ancora ampiamente studiato.

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Trattamento chirurgico

• La resezione endomiometriale è efficace e indicata per le pazienti con lesioni limitate alla giunzione endomiometriale, nonché un metodo di trattamento per i sanguinamenti uterini anomali ricorrenti. Tuttavia, la resezione endomiometriale è controindicata per le pazienti che desiderano avere figli. La distruzione dell’endometrio e della zona di transizione può provocare gravi complicazioni, quali l’interruzione della gravidanza, il parto prematuro e le anomalie placentari.
• L’embolizzazione è descritta come un metodo efficace per trattare i sintomi dovuti all’adenomiosi. Una complicanza pericolosa dell’embolizzazione è lo sviluppo di insufficienza ovarica precoce. Questo può influire sia sulla produzione di ormoni sia sulla riserva di ovociti, portando a amenorrea precoce e iatrogena e infertilità. Dopo questo intervento, la sensibilità dell’endometrio si riduce, quindi l’embolizzazione è controindicata per le donne che pianificano una gravidanza, ma è efficace nelle donne in premenopausa.
• Il metodo di fusione ad alta intensità (HIFU) utilizza l’effetto termico del fascio di ultrasuoni che induce necrosi coagulativa nella lesione adenomiotica target. La lesione deve essere chiaramente visibile agli ultrasuoni o alla risonanza magnetica per un’accurata mirata degli ultrasuoni. Ciò significa che questo metodo non è efficace per la forma diffusa di adenomiosi. Il periodo di recupero dopo questa procedura è più breve, il che potrebbe essere un vantaggio nella pianificazione della gravidanza, tuttavia, non sono stabiliti tempi precisi.
• Il metodo classico chirurgico di rimozione di una porzione significativa di miometrio con lesioni adenomiotiche può portare a una riduzione della capacità miometriale dell’utero e alla formazione di cicatrici.
• Elettrocoagulazione è utilizzata anche per lesioni focali o diffuse. La sua principale limitazione è la mancanza di precisione rispetto all’escissione chirurgica, così come la mancanza di controllo completo del corso dell’operazione.
• L’isterectomia è il metodo di trattamento definitivo per le pazienti senza piani riproduttivi.