Системная анапластическая крупноклеточная лимфома: современные подходы к классификации, диагностике и лечению

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома (системная АККЛ) — редкая зрелая Т-клеточная неоплазия с агрессивным клиническим течением и выраженной экспрессией CD30. Несмотря на общность морфологических признаков, заболевание характеризуется значительной биологической неоднородностью, связанной прежде всего со статусом киназы анапластической лимфомы и спектром молекулярно-генетических нарушений. Эти различия определяют возрастные особенности, характер распространения, прогноз и чувствительность к терапии.

В последние годы диагностические и лечебные подходы к системной анапластической крупноклеточной лимфоме существенно изменились. Современная верификация требует сопоставления гистологических, иммуногистохимических, молекулярных и клинических данных, а внедрение CD30-направленной терапии пересмотрело стандарт первой линии у взрослых пациентов.

Вместе с тем сохраняются нерешенные вопросы, касающиеся прогностического значения отдельных генетических подтипов, показаний к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и оптимальной последовательности лечения при рецидивирующем или рефрактерном течении.

Цель настоящего обзора — систематизировать актуальные данные об эпидемиологии, классификации, клинических проявлениях, диагностике и лечении системной анапластической крупноклеточной лимфомы с учетом современных международных рекомендаций и результатов ключевых клинических исследований.

Определение, эпидемиология и факторы риска

Определение заболевания

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома — зрелая Т-клеточная лимфома с диффузной мембранной и парануклеарной экспрессией CD30. В актуальных классификациях выделяют два самостоятельных системных заболевания:

• анапластическую крупноклеточную лимфому с экспрессией киназы анапластической лимфомы;
• анапластическую крупноклеточную лимфому без ее экспрессии.

Первичную кожную и ассоциированную с грудными имплантатами формы относят к отдельным нозологическим единицам; их нельзя включать в статистику системной лимфомы.

Эпидемиология

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома относится к редким нодальным зрелым Т-клеточным лимфомам. В совокупности периферические Т-клеточные лимфомы составляют приблизительно 10–15 % всех неходжкинских лимфом, однако доля системной анапластической крупноклеточной лимфомы существенно ниже.

Популяционная заболеваемость анапластической крупноклеточной лимфомой в отдельных регистрах оценивается примерно в 0,25 случая на 100 000 населения в год. Интерпретация этого показателя ограничена различиями классификационных критериев и возможным включением первичной кожной и имплантат-ассоциированной форм.

У детей и подростков анапластическая крупноклеточная лимфома составляет около 10–15 % неходжкинских лимфом, причем более 95 % случаев относятся к ALK-положительному варианту. Заболеваемость среди детей младше 15 лет оценивается приблизительно в 1,2 случая на 1 млн человек в год, однако этот показатель основан на отдельных региональных исследованиях. В детской возрастной группе заболевание несколько чаще встречается у мальчиков.
ALK-положительная системная анапластическая крупноклеточная лимфома преимущественно развивается у детей, подростков и молодых взрослых. ALK-отрицательный вариант чаще диагностируют после 40–50 лет, при этом медиана возраста в крупных клинических сериях составляет около 55–60 лет. Для обоих вариантов характерно умеренное преобладание мужчин.

Географические различия изучены недостаточно. В отличие от некоторых других периферических Т-клеточных лимфом, убедительной связи системной анапластической крупноклеточной лимфомы с определенным регионом, этнической группой или эндемической вирусной инфекцией не установлено.

Факторы риска

Подтвержденные наследственные, профессиональные или поведенческие факторы риска системной анапластической крупноклеточной лимфомы отсутствуют. Заболевание обычно возникает спорадически вследствие приобретенных генетических нарушений в опухолевом клоне, а не вследствие передаваемой по наследству мутации.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями и после трансплантации органов описаны отдельные случаи CD30-положительных Т-клеточных лимфом, однако абсолютный риск остается неопределенным, а причинная связь именно с системной анапластической крупноклеточной лимфомой не доказана. Инфекция вирусом Эпштейна — Барр не является типичной этиологической характеристикой заболевания. Ее выявление требует исключения других Т- и естественно-киллерноклеточных лимфом.

Текстурированные грудные имплантаты повышают риск имплантат-ассоциированной анапластической крупноклеточной лимфомы, но эта опухоль развивается в капсуле или периимплантатной жидкости и классифицируется отдельно. Наличие имплантата не считается установленным фактором риска для системной формы заболевания.

Современная классификация и молекулярно-биологические варианты

Классификационное разделение

В пятом издании классификации Всемирной организации здравоохранения и Международной консенсусной классификации системная анапластическая крупноклеточная лимфома разделена на две самостоятельные нозологические единицы:

1. системная анапластическая крупноклеточная лимфома с экспрессией киназы анапластической лимфомы;
2. системная анапластическая крупноклеточная лимфома без экспрессии киназы анапластической лимфомы.

Разграничение основано на выявлении белка киназы анапластической лимфомы иммуногистохимическим методом и подтверждении перестройки гена ALK при неоднозначном результате. Первичная кожная, ассоциированная с грудными имплантатами и возникающая после установки других имплантатов анапластические крупноклеточные лимфомы классифицируются отдельно.

Вариант с экспрессией киназы анапластической лимфомы

Определяющим нарушением является перестройка гена ALK, расположенного в области 2p23. Наиболее распространена транслокация t(2;5)(p23;q35), формирующая слитный ген NPM1::ALK. Она выявляется приблизительно в 70–80 % случаев этого варианта. Реже партнерами ALK выступают TPM3, TPM4, TFG, ATIC, CLTC и другие гены.

Белок NPM1::ALK обычно обусловливает ядерное, ядрышковое и цитоплазматическое окрашивание. При других перестройках экспрессия может быть ограничена цитоплазмой, мембраной или гранулярными структурами. Конститутивная активность киназы активирует сигнальные пути JAK–STAT3, PI3K–AKT–mTOR и RAS–ERK, поддерживающие пролиферацию и устойчивость опухолевых клеток к апоптозу.

Молекулярная неоднородность ALK-отрицательного варианта

ALK-отрицательная системная анапластическая крупноклеточная лимфома представляет собой генетически неоднородную группу. Перестройка DUSP22 в области 6p25.3 выявляется примерно в 20–30 % случаев и ассоциируется с особым профилем экспрессии генов и сниженной активностью сигнального пути JAK–STAT3.

Международная консенсусная классификация рассматривает этот вариант как отдельный генетический подтип, тогда как классификация Всемирной организации здравоохранения сохраняет его в составе ALK-отрицательной системной анапластической крупноклеточной лимфомы.

Перестройка TP63 обнаруживается приблизительно в 2–8 % случаев и обычно связана с неблагоприятным прогнозом. Опухоли без перестроек ALK, DUSP22 и TP63 относят к тройному отрицательному варианту; в части из них определяются нарушения JAK1, STAT3 и других тирозинкиназ.

Прогностическое значение перестройки DUSP22 остается неоднозначным: в разных сериях пятилетняя общая выживаемость составляла около 40–90 %. Поэтому молекулярный подтип следует оценивать совместно со стадией, международным прогностическим индексом и ответом на лечение.

Клинические проявления и особенности течения заболевания

Общая клиническая картина

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома характеризуется быстрым увеличением опухолевой массы и чаще проявляется генерализованной лимфаденопатией. Пораженные лимфатические узлы обычно увеличиваются в течение нескольких недель, могут формировать конгломераты, но специфических клинических признаков не имеют. У большинства пациентов заболевание диагностируют на распространенной стадии с вовлечением нескольких групп лимфатических узлов и экстранодальных органов. У детей и подростков вариант с экспрессией киназы анапластической лимфомы также часто выявляют на III–IV стадиях.

Системные симптомы включают

• повышение температуры тела выше 38 °C без установленной инфекционной причины;
• профузную ночную потливость;
• снижение массы тела более чем на 10 % за шесть месяцев.

Возможны выраженная слабость, снижение аппетита, кожный зуд и признаки системной воспалительной реакции. Лихорадка иногда сопровождается повышением концентрации С-реактивного белка, ферритина и лактатдегидрогеназы, что может затруднять дифференциальную диагностику с инфекционным или аутоиммунным процессом.

Экстранодальное поражение

Вовлечение экстранодальных органов выявляется часто и не исключает системный характер заболевания. Наиболее типичны поражения кожи, костей, мягких тканей, легких и печени.

• Кожные проявления могут быть представлены узлами, инфильтрированными бляшками или опухолевыми образованиями, иногда с изъязвлением. При этом необходимо исключить первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому, для которой исходное системное распространение нехарактерно.
• Поражение костей проявляется локальной болью, ограничением движений и, реже, патологическими переломами.
  Вовлечение легких может сопровождаться кашлем, одышкой, инфильтративными изменениями или плевральным выпотом.
• Поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и костного мозга встречается реже.

Лейкемическая фаза с циркуляцией опухолевых клеток в периферической крови является редким проявлением и чаще описана при варианте с экспрессией киназы анапластической лимфомы, особенно при мелкоклеточном морфологическом варианте.

Особенности клинических вариантов

Вариант с экспрессией киназы анапластической лимфомы преимущественно развивается у детей, подростков и молодых взрослых. Для него характерны распространенное заболевание, системные симптомы и частое экстранодальное поражение, однако ответ на современную терапию обычно лучше, чем при варианте без экспрессии киназы.

Вариант без экспрессии киназы анапластической лимфомы чаще диагностируют у пациентов старшего возраста. Его течение нередко осложняется сниженным функциональным статусом, сопутствующими заболеваниями и повышенной концентрацией лактатдегидрогеназы. Клинический прогноз определяется не только экспрессией киназы анапластической лимфомы, но также возрастом, стадией, функциональным статусом, числом экстранодальных очагов и молекулярным подтипом опухоли.

Диагностика системной АККЛ

Морфологическая верификация

Диагноз устанавливают на основании исследования удаленного лимфатического узла или достаточного объема ткани из экстранодального очага. Предпочтительна эксцизионная биопсия; толстоигольная биопсия допустима, если хирургическое вмешательство сопряжено с существенным риском. Тонкоигольная аспирация не обеспечивает оценки архитектоники ткани и не должна использоваться как единственный метод первичной диагностики.

Опухоль обычно представлена крупными плеоморфными клетками с обильной цитоплазмой и подковообразным либо почковидным ядром (патогномоничные «hallmark-клетки»). Диагностически значимы так называемые характерные клетки с парануклеарной эозинофильной зоной. Возможны общий, лимфогистиоцитарный, мелкоклеточный, саркоматоидный и вариант с морфологией, напоминающей лимфому Ходжкина. Морфологическая вариабельность требует обязательного иммуногистохимического подтверждения.

Выбор биопсийного материала при подозрении на системную анапластическую крупноклеточную лимфому

Морфологические признаки системной анапластической крупноклеточной лимфомы

CD30 (клон Ber-H2): мембранная и парануклеарная экспрессия

Иммунофенотипирование и молекулярные исследования

Для системной анапластической крупноклеточной лимфомы характерна сильная и относительно однородная экспрессия CD30 опухолевыми клетками с мембранным и парануклеарным аппаратом Гольджи. Обязательна оценка киназы анапластической лимфомы. При положительном результате диагноз варианта с экспрессией киназы подтверждают с учетом морфологии; при необычном рисунке окрашивания или сомнительном результате выполняют гибридизацию in situ с флуоресцентной меткой либо молекулярное исследование перестройки ALK.

Пан-Т-клеточные антигены CD2, CD3, CD5 и CD7 часто утрачиваются. Возможна экспрессия CD4, эпителиального мембранного антигена, цитотоксических белков TIA-1, гранзима B и перфорина. Белок PAX5 обычно отсутствует. Исследование клональной перестройки генов Т-клеточного рецептора может подтвердить Т-клеточную природу опухоли, но отрицательный результат не исключает диагноз. При варианте без экспрессии киназы рекомендуется исследование перестроек DUSP22 и TP63, прежде всего для молекулярной стратификации и оценки прогноза.

Дифференциальная диагностика и стадирование

Необходимо исключить классическую лимфому Ходжкина, периферическую Т-клеточную лимфому без дополнительных уточнений, CD30-положительную трансформацию грибовидного микоза, первичную кожную и имплантат-ассоциированную анапластические крупноклеточные лимфомы, а также метастазы недифференцированного рака и меланомы. Выявление вируса Эпштейна — Барр в опухолевых клетках нехарактерно и требует повторной оценки морфологии и иммунного профиля с исключением других Т- и естественно-киллерноклеточных неоплазий.

Первичное стадирование проводят по классификации Лугано. Обязательны следующие исследования:

• позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией,
• общий и биохимический анализы крови;
• определение лактатдегидрогеназы;
• оценка функций печени и почек;
• обследование на вирус иммунодефицита человека и вирусные гепатиты.

Рекомендации Европейского общества медицинской онкологии и Европейской гематологической ассоциации 2025 года предусматривают исследование костного мозга при первичной диагностике периферических Т-клеточных лимфом, поскольку отрицательный результат позитронно-эмиссионной томографии не полностью исключает его поражение.

Перед назначением антрациклинсодержащей терапии проводят электрокардиографию и оценивают фракцию выброса левого желудочка. У пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом при соответствующем клиническом контексте выполняют тест на беременность. При большой опухолевой массе, повышенной концентрации лактатдегидрогеназы или нарушении функции почек оценивают риск синдрома опухолевого лизиса и определяют объем профилактических мероприятий. Исследование спинномозговой жидкости не относится к рутинному стадированию и показано при неврологических симптомах либо клиническом подозрении на поражение центральной нервной системы.

Лечение впервые диагностированной системной анапластической крупноклеточной лимфомы

Первая линия терапии у взрослых

У взрослых пациентов с распространенной системной анапластической крупноклеточной лимфомой предпочтительной первой линией является брентуксимаб ведотин в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном. Винкристин в схему не включают из-за перекрывающейся нейротоксичности с брентуксимабом ведотином.
Обычно проводят шесть циклов с интервалом 21 день при стандартном течении лечения. Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомендуется всем пациентам, поскольку снижает риск фебрильной нейтропении.

Основанием для данного стандарта стало рандомизированное исследование III фазы ECHELON-2, включившее 452 пациента с CD30-положительными периферическими Т-клеточными лимфомами; 316 пациентов, или 70 %, имели системную анапластическую крупноклеточную лимфому. В обновленном анализе 2025 г. пятилетняя выживаемость без прогрессирования в этой подгруппе составила 61 % при применении брентуксимаба ведотина с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном против 48 % при стандартной схеме с винкристином; отношение рисков прогрессирования или смерти — 0,55, 95 % доверительный интервал 0,39–0,79. Частота объективного ответа достигла 90 % против 73 %, полного ответа — 75 % против 57 %. Пятилетняя общая выживаемость составила 76 % при применении брентуксимаба ведотина в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном и 69 % при использовании CHOP; отношение рисков смерти — 0,66, 95 % доверительный интервал 0,43–1,01, p = 0,053.

Преимущество отмечено независимо от экспрессии киназы анапластической лимфомы. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования при новом режиме и стандартной химиотерапии составляла 87 % против 67 % при положительном статусе киназы и 49 % против 39 % при отрицательном статусе. В исследовательском анализе тенденция к улучшению выживаемости без прогрессирования отмечалась как при ALK-положительном, так и при ALK-отрицательном варианте. Однако эти сравнения имели подгрупповой характер и не были рассчитаны на самостоятельное подтверждение статистического преимущества.

Локализованное заболевание и консолидация

При I–II стадии без массивного опухолевого поражения допустимо рассматривать сокращенное системное лечение с последующей лучевой терапией на исходно пораженную область, однако доказательная база ограничена ретроспективными наблюдениями. Полноценную шестикурсовую терапию применяют при неблагоприятных факторах, массивном поражении или множественных экстранодальных очагах.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в первой полной ремиссии не показана большинству пациентов с вариантом, экспрессирующим киназу анапластической лимфомы. При варианте без ее экспрессии консолидацию рассматривают у трансплантационно пригодных пациентов с распространенным заболеванием и неблагоприятным риском.

Подгрупповой анализ ECHELON-2 показал возможное улучшение выживаемости без прогрессирования после трансплантации, но рандомизированного подтверждения нет; решение должно учитывать международный прогностический индекс, молекулярный подтип, ответ по позитронно-эмиссионной томографии и сопутствующие заболевания.

У детей и подростков применяют специализированные многокомпонентные протоколы детской онкогематологии. Прямой перенос взрослых схем на эту группу не рекомендуется.

Лечение рецидивирующей и рефрактерной системной АККЛ

Выбор противорецидивной терапии

При рецидиве необходимо повторное морфологическое подтверждение, особенно при длительной ремиссии, изолированном поражении кожи или изменении клинической картины. Выбор лечения зависит от экспрессии киназы анапластической лимфомы, предшествующего применения брентуксимаба ведотина, длительности первой ремиссии, функционального статуса и возможности проведения трансплантации.

У пациентов, ранее не получавших брентуксимаб ведотин, препарат остается предпочтительным вариантом благодаря высокой активности при CD30-положительной опухоли. В исследовании II фазы у 58 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой объективный ответ достигнут у 86 %, полный ответ — у 57 %. После медианы наблюдения около шести лет пять лет без прогрессирования прожили 39 % пациентов, а общая пятилетняя выживаемость составила 60 %. У восьми пациентов полный ответ сохранялся более пяти лет без последующей трансплантации.

После предшествующей терапии брентуксимабом применяют платиносодержащие или гемцитабинсодержащие комбинации, схемы на основе ифосфамида, а также отдельные препараты, используемые при периферических Т-клеточных лимфомах, включая пралатрексат, ромидепсин и белиностат. Их эффективность обычно оценена в небольших неоднородных исследованиях, поэтому предпочтительно участие пациента в клиническом исследовании.

Ингибиторы киназы и трансплантация

При рецидивирующей лимфоме с экспрессией киназы анапластической лимфомы высокую активность проявляют ингибиторы ALK. В исследовании ADVL0912 кризотиниб назначали 26 пациентам в возрасте от 1 года до 21 года: объективный ответ составил 88%, полный ответ — 81%. Препарат зарегистрирован для детей старше одного года и молодых взрослых с рецидивирующим или рефрактерным ALK-положительным заболеванием; эффективность у пациентов старшего возраста формально не установлена.

У трансплантационно пригодных пациентов, достигших полной или выраженной частичной ремиссии, рассматривают аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Аллогенную трансплантацию рассматривают при химиочувствительном повторном рецидиве, после неудачи аутологичной трансплантации либо при высоком риске повторного прогрессирования, если состояние пациента и наличие донора позволяют выполнить процедуру. В анализе рабочей группы Европейского общества трансплантации крови и костного мозга 2026 года, включившем 1958 пациентов с несколькими основными вариантами периферических Т-клеточных лимфом, трехлетняя общая выживаемость после аллогенной трансплантации составила 56,8%, выживаемость без прогрессирования — 50,9%, частота рецидива — 25,1%, а смертность без рецидива — 24,1%. Эти показатели нельзя интерпретировать как специфические результаты только для системной анапластической крупноклеточной лимфомы.

Прогноз и наблюдение

Прогноз наиболее благоприятен при ALK-положительном варианте у молодых пациентов с низким международным прогностическим индексом. К неблагоприятными признакам относятся:

• пожилой возраст;
• III–IV стадия заболевания;
• повышение лактатдегидрогеназы,
• функциональный статус 2–4 балла;
• множественное экстранодальное поражение;
• отсутствие полного метаболического ответа;
• наличие перестройки TP63.

После завершения лечения проводят клиническое обследование и общий анализ крови каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в последующие два года, затем ежегодно. Плановая повторная позитронно-эмиссионная или компьютерная томография при отсутствии симптомов не рекомендуется; визуализацию выполняют при клиническом подозрении на рецидив.

Клинические выводы

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома представляет собой биологически неоднородное заболевание, при котором определение статуса ALK является обязательной частью диагностики и прогностической оценки. ALK-положительный вариант чаще встречается у молодых пациентов и в целом характеризуется лучшими результатами лечения, тогда как ALK-отрицательные опухоли имеют более разнообразный молекулярный профиль и менее предсказуемое течение.

Диагноз требует исследования полноценного биопсийного материала с оценкой CD30, ALK, Т-клеточных маркеров и, при необходимости, перестроек DUSP22 и TP63. При впервые диагностированном распространенном заболевании у взрослых предпочтительной схемой является сочетание брентуксимаба ведотина с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном.

При рецидиве лечебная тактика определяется чувствительностью опухоли, предыдущим применением брентуксимаба ведотина, статусом ALK и трансплантационной пригодностью пациента. Перспективы улучшения результатов связаны с молекулярной стратификацией, применением ингибиторов ALK и разработкой новых таргетных комбинаций.