MALT-лимфома: эпидемиология, этиология, симптомы, диагностика и современные методы лечения

MALT-лимфома (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) — это экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, возникающая из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Заболевание обычно протекает медленно, а его биологические и клинические характеристики зависят от первичной локализации, характера антигенной стимуляции и молекулярного профиля опухоли. Опухолевый процесс может развиваться в желудке, легких, слюнных железах, придаточном аппарате глаза, щитовидной железе и других экстранодальных органах.

Наиболее изученной моделью патогенеза является MALT-лимфома желудка, ассоциированная с инфекцией Helicobacter pylori. На ранних этапах пролиферация опухолевого клона поддерживается антигензависимыми межклеточными сигналами, поэтому устранение инфекции способно привести к полной регрессии лимфомы без цитостатической терапии.

Приобретение молекулярно-генетических нарушений, активирующих сигнальный путь ядерного фактора κB (NF-κB), снижает зависимость опухоли от воспалительного микроокружения и может определять устойчивость к эрадикационной терапии.

Современная тактика ведения пациентов основывается на морфологической верификации, определении инфекционных и аутоиммунных факторов, оценке распространенности процесса и выборе наименее токсичного метода, обеспечивающего длительный контроль заболевания. Лечение варьирует от эрадикации H. pylori и динамического наблюдения до локальной лучевой, системной иммунохимиотерапии, таргетной и клеточной терапии.

Определение, эпидемиология и особенности клинического течения

Место MALT-лимфомы в современной классификации

MALT-лимфома — это экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, развивающаяся из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. В классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения пятого пересмотра заболевание выделено как самостоятельная зрелая В-клеточная неоплазия.

В отличие от первично узловых лимфом, MALT-лимфома формируется преимущественно в органах, где организованная лимфоидная ткань отсутствует в норме и появляется вторично на фоне длительной инфекционной или аутоиммунной стимуляции.

Заболевание характеризуется медленным течением, преимущественно локальным ростом и длительной общей выживаемостью. Однако биологические свойства различаются в зависимости от первичной локализации, молекулярно-генетических изменений и характера предшествующего воспаления. Диссеминированное поражение на момент установления диагноза выявляется приблизительно у 25–50 % пациентов, особенно при локализации опухоли в легких, слюнных железах или нескольких экстранодальных органах.

Эпидемиологические показатели

MALT-лимфома является наиболее распространенным вариантом лимфомы маргинальной зоны и составляет около 5–8 % неходжкинских лимфом. Заболеваемость и распределение первичных локализаций различаются между регионами и зависят от классификационных критериев, структуры популяции и распространенности связанных инфекционных и аутоиммунных факторов.

По данным популяционных регистров, экстранодальная форма преобладает среди лимфом маргинальной зоны, однако точные показатели следует интерпретировать с учетом периода наблюдения и методологии конкретного исследования.

Заболеваемость резко возрастает после 50 лет; медиана возраста при диагностике составляет приблизительно 60–67 лет. Выраженного устойчивого преобладания по полу для экстранодального варианта не установлено, хотя распределение может различаться в зависимости от пораженного органа и географического региона.

Наиболее частой первичной локализацией остается желудок, на который приходится около 30 % случаев. Далее по частоте следуют придаточный аппарат глаза — около 20 %, слюнные железы и легкие — приблизительно по 10 %. Реже поражаются щитовидная железа, тонкая и толстая кишка, молочная железа, печень, мочеполовая система и другие органы.

Клиническое течение и прогноз

Большинство MALT-лимфом диагностируют на локализованной стадии. Для заболевания характерны низкая пролиферативная активность, продолжительные ремиссии и возможность повторного эффективного лечения при рецидиве. В популяционном исследовании пациентов с MALT-лимфомой I стадии медиана общей выживаемости составила 17,3 года. Прогноз определяется возрастом, распространенностью процесса, первичной локализацией, уровнем лактатдегидрогеназы и риском гистологической трансформации.

Факторы риска и роль хронической антигенной стимуляции в развитии MALT-лимфомы

Инфекционные факторы

Основным механизмом формирования MALT-лимфомы считается длительная антигензависимая стимуляция В-лимфоцитов при хронической инфекции или аутоиммунном воспалении. На ранних этапах опухолевый клон сохраняет зависимость от сигналов микроокружения, включая активацию Т-лимфоцитов и сигнального пути ядерного фактора κB. Последующее накопление генетических изменений может привести к автономной пролиферации клеток и снижению эффективности антибактериальной терапии.

Наиболее убедительные данные получены для связи MALT-лимфомы желудка с инфекцией Helicobacter pylori. В систематическом обзоре и метаанализе 2024 г., включавшем 50 исследований и 6033 пациента, доля случаев с отрицательными результатами обследования на H. pylori составила 20,5 % (95 % доверительный интервал 17,0–24,6 %). При этом межисследовательская неоднородность была высокой (I² = 89 %), что отражает различия в географии, диагностических методах, критериях включения и предшествующем применении антибиотиков, препаратов висмута или ингибиторов протонной помпы.

Для отдельных лимфопролиферативных заболеваний описаны географически вариабельные инфекционные ассоциации:

• инфекцию Chlamydia psittaci выявляют при части лимфом маргинальной зоны придаточного аппарата глаза;
• инфекцию Campylobacter jejuni связывают преимущественно с иммунопролиферативным заболеванием тонкой кишки.

Эти данные не позволяют рекомендовать универсальную антибактериальную терапию без подтверждения инфекции и учета региональной эпидемиологии.

Аутоиммунные заболевания

Хроническая аутоиммунная активация способствует появлению приобретенной лимфоидной ткани в органах, где она в норме отсутствует. Синдром Шегрена преимущественно связан с MALT-лимфомой слюнных желез, а аутоиммунный тиреоидит — с поражением щитовидной железы.

При синдроме Шегрена MALT-лимфома является одним из наиболее частых гистологических вариантов лимфомы; повышенный риск связан с персистирующим увеличением слюнных желез, лимфаденопатией, криоглобулинемией, снижением концентрации компонентов комплемента и моноклональной В-клеточной активацией.

Дополнительные факторы

Иммунодефицитные состояния и длительная иммуносупрессия могут повышать вероятность В-клеточной лимфопролиферации, однако их специфическое значение для MALT-лимфомы установлено менее определенно. Курение, питание и профессиональные воздействия не рассматриваются как самостоятельные доказанные причины заболевания. Наличие инфекции или аутоиммунного процесса также недостаточно для развития лимфомы: необходимы дополнительные генетические и микроокруженческие события.

Инфекция Helicobacter pylori и патогенез MALT-лимфомы желудка

Формирование приобретенной лимфоидной ткани

Слизистая оболочка желудка в норме не содержит организованной лимфоидной ткани. Персистирующая инфекция Helicobacter pylori вызывает хронический активный гастрит, сопровождающийся инфильтрацией слизистой оболочки Т- и В-лимфоцитами и формированием лимфоидных фолликулов. Продолжительная антигенная стимуляция создает условия для отбора и экспансии В-клеточных клонов. Накопление в этих клетках генетических и эпигенетических нарушений может способствовать их автономной пролиферации и последующему развитию MALT-лимфомы желудка.

Пролиферация опухолевых В-клеток на раннем этапе преимущественно зависит от помощи специфичных к H. pylori Т-лимфоцитов. Они поддерживают рост клона посредством взаимодействия CD40–CD40L и продукции цитокинов. Дополнительное значение имеют бактериальные факторы вирулентности, нарушения регуляции микроРНК, эпигенетические изменения и постоянная активация сигнального пути ядерного фактора κB. Эрадикация инфекции прекращает антигенную стимуляцию и может привести к регрессии лимфомы без применения противоопухолевой терапии.

Зависимость опухоли от инфекции

После успешной эрадикации H. pylori полный гистологический ответ развивается приблизительно у 70–80 % пациентов с локализованной инфекционно-положительной MALT-лимфомой желудка. Частота ответа варьирует в зависимости от глубины опухолевой инфильтрации, вовлечения регионарных лимфатических узлов, молекулярно-генетических характеристик и продолжительности наблюдения.

Регрессия может быть отсроченной: остаточные лимфоидные инфильтраты иногда сохраняются более 12 месяцев без признаков клинического прогрессирования. Поэтому при подтвержденной эрадикации, стабильном состоянии и отсутствии прогрессирования немедленный переход к лучевой или системной терапии не требуется.

Вероятность ответа на эрадикационную терапию снижается в следующих случаях:

• при глубоком поражении стенки желудка;
• при вовлечении регионарных лимфатических узлов;
• при множественных очагах;
• при наличии перестройки BIRC3::MALT1, возникающей вследствие транслокации t(11;18)(q21;q21).

Это генетическое событие приводит к образованию химерного белка BIRC3–MALT1 и стойкой активации сигнального пути NF-κB, что уменьшает зависимость опухолевого клона от антигенной стимуляции. Перестройка BIRC3::MALT1 ассоциируется с более низкой вероятностью регрессии желудочной MALT-лимфомы после эрадикации H. pylori; ее связь с диссеминированным течением описана в отдельных исследованиях, но не подтверждена во всех клинических сериях.

Подтверждение инфекции

Статус H. pylori необходимо оценивать несколькими взаимодополняющими методами:

• гистологическим исследованием биоптатов с применением специальных окрасок или иммуногистохимического метода;
• быстрым уреазным тестом;
• дыхательным тестом с меченой мочевиной;
• определением антигена бактерии в кале.

Отрицательный результат одного исследования недостаточен, особенно после приема антибиотиков, препаратов висмута или ингибиторов протонной помпы.

Классификация, морфологические и молекулярно-генетические характеристики MALT-лимфомы

Классификационная принадлежность

В пятом издании классификации Всемирной организации здравоохранения и Международной консенсусной классификации MALT-лимфома определяется как экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Желудочные и внежелудочные формы не рассматриваются как отдельные морфологические варианты, хотя их этиология, спектр генетических нарушений и лечебная тактика различаются. Первичное кожное лимфопролиферативное заболевание маргинальной зоны выделено в самостоятельную категорию и не должно автоматически классифицироваться как MALT-лимфома.

Морфологические признаки

Опухолевый инфильтрат состоит из малых и средних В-лимфоцитов, напоминающих клетки маргинальной зоны, моноцитоидных В-клеток и лимфоцитов с признаками плазмоцитарной дифференцировки. Характерны колонизация реактивных лимфоидных фолликулов и лимфоэпителиальные поражения — скопления опухолевых клеток, проникающих в железистый эпителий и вызывающих его повреждение.

Количество крупных клеток обычно невелико. О трансформации в диффузную В-крупноклеточную лимфому свидетельствует появление сливных скоплений или диффузных полей крупных В-клеток. Изолированное увеличение числа крупных клеток или индекса пролиферации недостаточно для установления трансформации. Диагностическая оценка требует достаточного объема ткани, поскольку небольшая биопсия может не отражать неоднородность инфильтрата.

Иммунофенотип и дифференциальная диагностика

Опухолевые клетки MALT-лимфомы экспрессируют зрелые В-клеточные маркеры CD20, CD79a и PAX5, а также обычно BCL2. Экспрессия CD5, CD10, BCL6, CD23 и циклина D1, как правило, отсутствует. Исследование SOX11 может быть полезно в диагностически сложных случаях для исключения циклин-D1-отрицательной лимфомы из клеток мантии. Окрашивание CD23 способно выявлять остаточную или нарушенную сеть фолликулярных дендритных клеток в колонизированных реактивных фолликулах, но не является маркером опухолевых клеток MALT-лимфомы. При плазмоцитарной дифференцировке плазматические клетки экспрессируют CD138 и могут демонстрировать рестрикцию легких цепей иммуноглобулинов, подтверждающую клональный характер плазмоцитарного компонента.

Специфического иммуногистохимического маркера MALT-лимфомы не существует. Диагноз устанавливают на основании совокупности морфологических, иммуногистохимических и клинических данных. Исследование клональности иммуноглобулиновых генов используют как вспомогательный метод в диагностически сложных случаях. Необходимо исключить фолликулярную лимфому, лимфому из клеток мантии, лимфоплазмоцитарную лимфому и реактивную лимфоидную гиперплазию.

Молекулярно-генетические изменения

Основные генетические нарушения приводят к постоянной активации сигнального пути ядерного фактора κB. Наиболее специфична транслокация t(11;18)(q21;q21) с образованием химерного гена BIRC3::MALT1. Она преимущественно встречается при MALT-лимфомах желудка и легкого, ассоциируется с диссеминированным течением и низкой вероятностью ответа желудочной лимфомы на эрадикацию Helicobacter pylori.

Реже выявляются t(14;18)(q32;q21) с перестройкой IGH::MALT1, t(1;14)(p22;q32) с вовлечением BCL10 и t(3;14)(p14.1;q32) с вовлечением FOXP1. Частота отдельных перестроек зависит от локализации опухоли. Молекулярное исследование не требуется для подтверждения каждого случая, но определение BIRC3::MALT1 целесообразно при желудочной MALT-лимфоме с предполагаемой устойчивостью к эрадикационной терапии и в диагностически сложных ситуациях.

Клинические проявления, диагностика, стадирование и оценка прогноза

Клиническая картина

Проявления MALT-лимфомы определяются первичной локализацией и распространенностью процесса.

Общие симптомы опухолевой интоксикации (встречаются редко):

• необъяснимая лихорадка;
• профузная ночная потливость;
• потеря более 10 % массы тела за 6 месяцев.

Периферическая лимфаденопатия при локализованном заболевании также нехарактерна.

Симптомы в зависимости от локализации:

• желудок — боль или дискомфорт в эпигастрии, диспепсия, тошнота, раннее насыщение, снижение массы тела. Желудочно-кишечное кровотечение и перфорация развиваются редко;
• легкие — кашель, одышка или случайно выявленные инфильтраты;
• слюнные железы — стойкое безболезненное увеличение железы;
• придаточный аппарат глаза — экзофтальм, отек века, диплопия или образование в области орбиты.

Морфологическая верификация

Диагноз устанавливают только на основании исследования биопсийного материала. При желудочной локализации выполняют эзофагогастродуоденоскопию с множественными биопсиями из видимых очагов и неизмененной слизистой оболочки желудка. Для оценки распространенности поражения целесообразно картирование слизистой с забором материала из антрального отдела, тела желудка и других подозрительных участков.

Одновременно определяют статус Helicobacter pylori. При отрицательном гистологическом результате используют дыхательный тест с меченой мочевиной или исследование антигена бактерии в кале. Перед неинвазивным тестированием ингибиторы протонной помпы отменяют не менее чем на 2 недели, антибиотики и препараты висмута — не менее чем на 4 недели.

Стадирование

Первичное обследование включает общий и биохимический анализы крови, определение активности лактатдегидрогеназы, а также серологическое исследование на вирусы гепатитов В и С и вирус иммунодефицита человека. Для оценки распространенности заболевания выполняют компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и таза. Область исследования расширяют с учетом первичной локализации опухоли, клинических симптомов и результатов физикального обследования.

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, не является обязательным методом стадирования для всех пациентов с MALT-лимфомой из-за вариабельного накопления фтордезоксиглюкозы. Исследование целесообразно при подозрении на диссеминированное поражение или гистологическую трансформацию, при метаболически активных внежелудочных формах, а также при планировании локальной лучевой терапии.

При желудочной MALT-лимфоме эндоскопическое ультразвуковое исследование позволяет оценить глубину инфильтрации стенки желудка и состояние регионарных лимфатических узлов. Исследование костного мозга проводят при цитопениях, признаках системного распространения или в ситуациях, когда его результат может изменить лечебную тактику. Стадию заболевания определяют по классификации Лугано; для более детального описания желудочного поражения дополнительно может применяться Парижская система стадирования.

Оценка прогноза

Прогностический индекс MALT-IPI включает три неблагоприятных фактора:

• возраст 70 лет и старше;
• повышенную концентрацию лактатдегидрогеназы;
• стадию III–IV.

Прогностический индекс MALT-IPI

Прогностический индекс MALT-IPI позволяет оценить вероятность неблагоприятного течения заболевания, но не заменяет комплексную клиническую оценку. При выборе лечебной тактики дополнительно учитывают первичную локализацию опухоли, глубину поражения стенки желудка, молекулярно-генетические изменения, выраженность симптомов и возможность проведения органосохраняющего лечения.

Современные подходы к лечению MALT-лимфомы различных локализаций

Желудочная MALT-лимфома

Эрадикационная терапия является стандартной первой линией при локализованной H. pylori-положительной MALT-лимфоме желудка. При достоверно отрицательном статусе подходы различаются: европейские рекомендации допускают пробную эрадикацию, тогда как при подтвержденном отсутствии инфекции и наличии факторов устойчивости может быть предпочтительна лучевая терапия.

Эффективность подтверждают через 6–8 недель дыхательным тестом или исследованием антигена бактерии в кале. Эндоскопическое и морфологическое наблюдение проводят каждые 3–6 месяцев до достижения ремиссии. При отсутствии клинического прогрессирования допустимо наблюдение до 12–18 месяцев, поскольку гистологический ответ может быть отсроченным.

При сохранении локализованной опухоли после успешной эрадикации методом выбора служит лучевая терапия на область желудка и перигастральных лимфатических узлов. Стандартная суммарная очаговая доза составляет 24–30 Гр. Пятилетний локальный контроль после лучевой терапии превышает 90 %, при этом хирургическое лечение не рекомендуется, кроме неотложных ситуаций, включая неконтролируемое кровотечение или перфорацию.

Внежелудочные локализованные формы

Тактику определяют анатомическая локализация, распространенность и вероятность функционального повреждения органа. Лучевая терапия в дозе 24–30 Гр обеспечивает высокий локальный контроль при поражении слюнных желез, щитовидной железы, легкого и придаточного аппарата глаза. При небольшом полностью удаленном очаге возможно наблюдение. Антибактериальная терапия может рассматриваться при подтвержденной инфекции Chlamydia psittaci у части пациентов с лимфомой маргинальной зоны придаточного аппарата глаза либо при иммунопролиферативном заболевании тонкой кишки, связанном с Campylobacter jejuni. Такой подход зависит от региональной эпидемиологии и не должен задерживать стандартное локальное или системное лечение при прогрессировании.

Распространенное и рецидивирующее заболевание

При распространенной MALT-лимфоме необходимость начала системного лечения определяется не только стадией заболевания. Бессимптомные пациенты с небольшой и стабильной опухолевой нагрузкой могут находиться под динамическим наблюдением. Показаниями к терапии служат клинически значимые симптомы, прогрессирующее увеличение опухолевой массы, цитопении вследствие поражения костного мозга, угроза нарушения функции органа и гистологическая трансформация.

Выбор первой системной терапии зависит от распространенности процесса, темпа роста опухоли, возраста, сопутствующих заболеваний и необходимости быстрого ответа. Ритуксимаб в монорежиме может рассматриваться при невысокой опухолевой нагрузке и необходимости минимизировать токсичность. При симптомном или более распространенном заболевании применяют ритуксимаб в сочетании с хлорамбуцилом либо бендамустином. В рандомизированном исследовании III фазы IELSG-19 комбинация ритуксимаба с хлорамбуцилом обеспечила более высокую частоту полного ответа и более продолжительную бессобытийную выживаемость по сравнению с каждым препаратом в отдельности, однако преимущества по общей выживаемости выявлено не было.

При рецидиве тактику определяют с учетом длительности предыдущей ремиссии, ранее использованных препаратов, распространенности заболевания и клинической необходимости в быстром контроле. После длительной ремиссии возможно повторное применение ранее эффективного режима. При локализованном рецидиве следует повторно оценить возможность лучевой терапии, тогда как при системном прогрессировании используют анти-CD20-содержащие режимы или таргетные препараты.

Занубрутиниб — ингибитор тирозинкиназы Брутона — зарегистрирован в США для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой маргинальной зоны после как минимум одного режима, включавшего антитело к CD20. В исследовании II фазы MAGNOLIA, включавшем 68 пациентов с различными подтипами лимфомы маргинальной зоны, частота объективного ответа составила 68,2 %. При медиане наблюдения 27,4 месяца двухлетняя выживаемость без прогрессирования достигла 70,9 %, а двухлетняя общая выживаемость — 85,9 %. Поскольку исследование включало не только MALT-лимфому, эти результаты нельзя безоговорочно переносить на ее отдельные локализации.

Для интенсивно предлеченных пациентов появилась возможность клеточной терапии Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором. 4 декабря 2025 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило лизокабтаген маралеусел для взрослых с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой маргинальной зоны после не менее двух линий системной терапии. Основанием послужили результаты одногруппового исследования TRANSCEND FL-MZL. Показание распространяется на всю группу лимфом маргинальной зоны, а не только на MALT-лимфому; доступность метода и место в последовательности лечения зависят от национальных регистраций, состояния пациента и возможностей специализированного центра.

Поддерживающая терапия ритуксимабом не является обязательным стандартом для всех пациентов с MALT-лимфомой. Решение принимают индивидуально, поскольку возможное увеличение продолжительности контроля заболевания необходимо сопоставлять с риском инфекционных осложнений, гипогаммаглобулинемии и сниженного ответа на вакцинацию.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

MALT-лимфома представляет собой биологически неоднородную экстранодальную В-клеточную опухоль, развитие которой связано с хронической инфекционной или аутоиммунной стимуляцией и накоплением генетических и эпигенетических нарушений. Наиболее убедительно установлена роль Helicobacter pylori при желудочной форме, тогда как синдром Шегрена и аутоиммунный тиреоидит ассоциированы с отдельными внежелудочными локализациями.

Диагноз основывается на совокупности морфологических, иммуногистохимических и клинических данных. Ключевыми признаками являются пролиферация клеток маргинальной зоны, колонизация реактивных фолликулов и лимфоэпителиальные поражения. Перестройка BIRC3::MALT1 имеет дополнительное прогностическое значение, прежде всего при желудочной MALT-лимфоме.

При локализованной H. pylori-положительной форме первой линией лечения является эрадикационная терапия; при отсутствии ответа применяют лучевую терапию в дозе 24–30 Гр. Бессимптомные пациенты с небольшой опухолевой нагрузкой могут находиться под наблюдением, тогда как при симптомном распространенном процессе используют ритуксимаб, иммунохимиотерапию и другие системные подходы.

Прогноз у большинства пациентов благоприятный, но поздние рецидивы возможны, поэтому требуется длительное междисциплинарное наблюдение с учетом локализации опухоли, риска трансформации и развития вторых злокачественных новообразований.