Инфекционная эритема (парвовирусная инфекция B19): этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика и лечение

Инфекция, вызванная парвовирусом B19 (B19V), — распространенное заболевание среди людей всех возрастов. Ее клинические проявления значительно варьируют в зависимости от возраста пациента, наличия основного гематологического заболевания и иммунного статуса.

У детей вирус является причиной инфекционной эритемы, проявляющейся характерной сыпью в виде «пощечины». У иммунокомпрометированных пациентов и лиц с сопутствующими гематологическими заболеваниями он может вызывать серьезные и потенциально жизнеугрожающие осложнения.

Этиология и пути передачи парвовируса B19

B19V (другое название — Erythrovirus B19) — безоболочечный икосаэдральный вирус, содержащий одноцепочечную линейную ДНК. Относится к роду Erythroparvovirus семейства Parvoviridae.

В 1975 г. первый человеческий патоген этого семейства был обнаружен австралийским вирусологом Ивонном Коссартом и его коллегами во время скрининга донорских сывороток крови на наличие антигена вирусного гепатита В (один из образцов был закодирован как B19). Позже Грэм Серджент и соавторы подтвердили связь B19V c развитием транзиторного апластического криза (ТАК) у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Вирус демонстрирует строгий человеческий тропизм (инфицирует только человека). Для проникновения в клетку ему требуется P-антиген (глобосид), который экспрессируется на эритроидных предшественниках, мегакариоцитах, эндотелиальных клетках и клетках плаценты.

Вирусный геном кодирует неструктурные белки (например, NS-1), необходимые для репликации вируса, и структурные белки (VP1 и VP2), формирующие вирусный капсид. Поскольку вирус не имеет внешней липидной оболочки, а его геном высокостабилен, он крайне устойчив к теплу, холоду и растворителям.

Передача вируса происходит:

• воздушно-капельным путем — при тесном контакте в основном через крупные капли респираторных выделений;
• вертикально — от матери плоду;
• парентерально — при трансфузии компонентов крови.

Исследования не подтвердили возможность передачи B19V при вирусной нагрузке менее 10⁶ МЕ/мл, что ставит под сомнение целесообразность скрининга донорской плазмы.

Эпидемиология

Случаи инфекции B19V регистрируются по всему миру. Заболевание имеет четкую сезонность: наибольшее число случаев наблюдается в конце зимы, весной и в начале лета. Спорадические случаи возникают на протяжении всего года, в регионах с умеренным климатом мини-вспышки случаются циклически примерно каждые 3–4 года. В странах Центральной Европы отмечено значительное увеличение циркуляции B19V после пандемии SARS-CoV-2.

Наиболее часто инфекция встречается у детей младшего и школьного возраста; они обычно служат основным источником заражения для членов семьи. Показатели серопозитивности в развитых странах составляют 2–10 % среди детей до 5 лет, достигают 50–60 % к 20–30 годам и превышают 85 % у взрослых старше 70 лет. Годовой уровень сероконверсии среди беременных женщин составляет около 1,5 %.

Расовая или этническая предрасположенность к B19V не установлена. Вирус поражает мужчин и женщин с равной частотой.

Патогенез парвовирусной инфекции B19

B19V обладает цитотоксичностью и уникальным тропизмом к быстро делящимся эритроидным клеткам-предшественникам человека, особенно к пронормобластам и нормобластам, что приводит к подавлению эритрогенеза.

Для проникновения в клетку вирус первоначально связывается с рецептором антигена P эпителиальных клеток дыхательных путей. Оказавшись путем эндоцитоза внутри клетки, вирусная ДНК попадает в ядро. 3′-конец нити ДНК складывается обратно на себя, образуя изгиб, похожий на шпильку для волос, который функционирует как праймер для репликации вирусной ДНК. После созревания вируса инфицированные клетки лизируются, и зрелые вирионы высвобождаются в кровоток, инициируя виремию.

Клетки миокарда плода экспрессируют P-антиген, что может объяснить прямое поражение сердечной мышцы у плода. Лица с отсутствием P-антигена устойчивы к инфицированию B19V.

Виремия обычно развивается через 5–10 дней после инокуляции и инициирует продромальную фазу симптомов, включая повышение температуры тела, общее недомогание, миалгию и головную боль. Специфические IgM появляются через 7–10 дней после инокуляции и сохраняются в течение нескольких месяцев. Примерно через 1 неделю после появления IgM начинают синтезироваться IgG, что совпадает по времени с развитием клинических симптомов инфекции.

Клинические проявления парвовирусной инфекции

Клиническая картина B19V-инфекции варьирует от бессимптомных или легких случаев до тяжелого заболевания. Тяжесть зависит от возраста пациента, его иммунного и гематологического статуса. Инкубационный период в среднем составляет от 4 до 14 дней (максимально 21 день).

Инфекционная эритема

Первичные симптомы B19V-инфекции в продромальном периоде (чаще через 5–7 дней после инфицирования) обычно легкие и неспецифические:

• повышение температуры тела (наблюдается у 15–30 % детей);
• недомогание;
• головная боль;
• миалгия;
• тошнота;
• ринорея.

Эти симптомы соответствуют начальной виремии и самостоятельно разрешаются в течение 2–3 дней. Примерно через 1 неделю на щеках появляется ярко-красная пятнистая экзантема, часто в сочетании с периоральной бледностью. Считается, что сыпь иммуноопосредована и совпадает по срокам с выработкой IgM и разрешением виремии. Инфекционная эритема ранее называлась «пятой болезнью», поскольку она была пятой из шести описанных детских инфекций, сопровождающихся сыпью.

По мере разрешения сыпи на щеках через 1–4 дня или позже (в некоторых случаях до 14–17 дней) на коже дистальных отделов разгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей, а в меньшей степени — на туловище, может развиться диффузная, иногда зудящая, макулопапулезная сыпь, которая постепенно приобретает кружевной вид.

Сыпь имеет тенденцию появляться повторно (может длиться неделями) под воздействием тепла, солнечного света, эмоционального стресса, после водных процедур или физической нагрузки, однако это не указывает на рецидив заболевания. Сообщалось о длительном сохранении сыпи, усталости и артралгии, обусловленных стойкой виремией у иммунокомпетентных взрослых; в некоторых случаях симптомы купировались введением внутривенного человеческого иммуноглобулина (IVIG).

У большинства пациентов бифазное заболевание не развивается. Классическая сыпь в виде «пощечины» значительно чаще встречается у маленьких детей.

Полиартралгия и полиартрит

Артралгия или артрит с поражением мелких суставов кистей и стоп, локтевых, голеностопных суставов и коленей (чаще) встречается примерно у 10 % детей и по времени совпадает с ожидаемым развитием сыпи.

Суставной синдром чаще наблюдается у взрослых женщин (60–80 % случаев), иммуноопосредован, в некоторых случаях может дебютировать самостоятельно, без предшествующей сыпи. Жалобы обычно развиваются через 2–3 недели после инфицирования и сохраняются в течение 1–3 недель; в редких случаях сообщалось о хронической артропатии. Мигрирующий характер боли в мелких суставах без развития артрита может быть основным клиническим проявлением инфекции у взрослых.

B19V не вызывает дегенеративных изменений суставов.

Транзиторный апластический криз

Вирус разрушает эритроидные клетки-предшественники и является единственной известной инфекционной причиной TAK — серьезного осложнения у людей с сопутствующими гематологическими заболеваниями, такими как железодефицитная анемия, хроническая гемолитическая анемия (например, серповидноклеточная анемия, талассемия, наследственный сфероцитоз), дефицит пируваткиназы или глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. ТАК характеризуется тяжелой анемией вследствие временной остановки выработки эритроцитов в костном мозге, бледностью и тахикардией, обусловленными анемией.

Дополнительные группы риска развития ТАК включают реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток или трансплантатов солидных органов, а также пациентов с ВИЧ-инфекцией или другими иммунодефицитными состояниями.

Снижение уровня гемоглобина у здоровых детей обычно не превышает 1 г/дл; снижение на 2–6 г/дл может наблюдаться у пациентов с гемоглобинопатией или гемолитической анемией. Возможно развитие тромбоцитопении и/или лейкопении (особенно нейтропении), в том числе у иммунокомпетентных; редко — панцитопении, однако считается, что B19V не вносит существенного вклада в этиологию истинной апластической анемии. У пациентов с гемоглобинопатией или гемолитической анемией часто отмечается ретикулоцитопения (вплоть до полного отсутствия клеток), которая сохраняется в течение 7–10 дней. В период TAK характерна высокая виремия ДНК B19V.

Парвовирусная инфекция во время беременности

До 50 % женщин детородного возраста могут быть серонегативны к B19V. Риск вертикальной трансмиссии оценивается в 25–50 % и наиболее высок при первичном инфицировании серонегативной беременной в I и II триместре (до 20 недель гестации).

Вероятность выкидыша также наиболее значима в эти сроки. Тем не менее общепопуляционный риск внутриутробной гибели плода относительно низок и составляет примерно 1,6–9 %. Наиболее критическим гестационным периодом считается срок 13–16 недель, когда у плода отмечается наиболее интенсивное кроветворение в печени. До 20 недель беременности вирус преимущественно поражает эритроидные предшественники плода в печени и костном мозге, что способствует развитию тяжелой анемии, сердечной недостаточности и водянки плода. В одной из серий наблюдений ни у одного инфицированного плода после 21 недели беременности не развилась тяжелая анемия.

У 85 % плодов, инфицированных в I триместре беременности, в течение 10 недель (в среднем через 6–7 недель) развивается водянка, которая определяется как аномальное скопление жидкости в двух и более локусах (например, асцит, плевральный и перикардиальный выпот, анасарка), и чаще диагностируется во II триместре. Исторически уровень смертности при водянке плода достигал 30 %. По современным данным, при своевременной помощи благополучное разрешение состояния наблюдается в 94 % случаев, а уровень смертности составляет менее 10 %. Большинство младенцев, рожденных от матерей с первичной B19V-инфекцией во время беременности, бессимптомны, рождаются в срок и не имеют долгосрочных последствий. Редко могут наблюдаться задержка внутриутробного развития и миокардит.

Подробнее о B19V-инфекции во время беременности здесь.

Синдром папуло-пурпурных «перчаток и носков»

B19V может вызывать, преимущественно у молодых людей, синдром папуло-пурпурных «перчаток и носков» (PPGSS). Он проявляется в виде симметричной, часто зудящей, папулезной или пурпурной эритемы кистей и стоп с четкой границей между пораженной и здоровой кожей в области запястий и голеностопных суставов.

В дебюте заболевание сопровождается болезненностью и пастозностью тканей. Иногда в процесс вовлекаются зона промежности, подмышечные впадины, бедра, щеки и локти. PPGSS обычно бесследно разрешается в течение 1–3 недель. В редких случаях могут развиваться энантема в полости рта (твердое и мягкое небо, задняя стенка глотки, язык), а также петехии или буллы на коже в области поражения с последующей десквамацией эпителия.

Иногда B19V-инфекция может проявляться многоформной эритемой или изолированным зудом подошв. В последнее время вирус также признан причиной атипичной сыпи у взрослых.

Диагностика парвовирусной инфекции B19

В большинстве случаев диагноз B19V-инфекции не требует лабораторной верификации. Предпочтительным методом диагностики является определение специфических IgM в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Положительные результаты указывают на острую или недавнюю инфекцию в течение предыдущих 2–4 месяцев (IgM могут определяться через 7–10 дней после инфицирования и сохраняются в течение нескольких месяцев). IgG обнаруживаются примерно через неделю после синтеза IgM и соответствуют срокам восстановления эритрогенеза.

Гистологическое исследование, как правило, не показано и нецелесообразно. При PPGSS биопсия кожи демонстрирует поверхностный и глубокий периваскулярный лимфоцитарный дермальный инфильтрат с экстравазированными эритроцитами. В образцах костного мозга у пациентов с апластическим кризом могут определяться характерные гигантские пронормобласты с эозинофильными внутриядерными включениями, представляющие собой инфицированные эритроидные клетки-предшественники.

Низкая вирусная нагрузка ДНК B19V может быть обнаружена в крови в течение более 4 месяцев после острой инфекции и в других тканях в течение многих лет.

Интерпретация серологических результатов обследования беременных:

• положительные IgG и отрицательные IgM — критерий ранее перенесенной инфекции (нет риска для плода);
• положительные IgG и IgM — критерий инфицирования в течение последних 7–120 дней (возможный риск для плода);
• отрицательные IgG и положительные IgM — критерий острой инфекции (более высокий риск для плода);
• отрицательные IgG и IgM — беременная серонегативна к B19V и не имеет острой инфекции.

Декретированные сроки наблюдения беременных с подтвержденной B19V-инфекции в I и II триместрах не установлены. Рекомендуется серийное УЗИ каждые 1–2 недели в течение 8–12 недель для оценки риска развития водянки плода, анемии или других осложнений.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика инфекционной эритемы:

• менингококкцемия;
• скарлатина;
• энтеровирусные инфекции;
• краснуха;
• болезнь Стилла;
• рожа лица;
• аллергический контактный дерматит;
• болезнь Кавасаки;
• детская розеола (см. статью Бетагерпесвирусы человека: этиология, эпидемиология, патогенез, клиника и лечение);
• корь;
• фиксированная эритема.

Дифференциальная диагностика PPGSS:

• многоформная эритема;
• пурпура Шенлейна — Геноха;
• ладонно-подошвенная эритродизестезия на фоне химиотерапии.

Артропатия, ассоциированная с B19V, может имитировать ранний ревматоидный артрит и должна рассматриваться при дифференциальной диагностике острого симметричного полиартрита, особенно у женщин детородного возраста.

Лечение инфекционной эритемы и других форм инфекции B19

Пациентам с B19V-инфекцией редко требуется госпитализация, за исключением пациентов с сопутствующими гематологическими заболеваниями, иммунокомпрометированных лиц, а также при развитии осложнений.

Специфическая противовирусная терапия B19V-инфекций недоступна. Лечение, как правило, симптоматическое. У детей и взрослых самочувствие обычно не страдает; им редко требуются антипиретики или анальгетики для купирования температуры или боли, а также антигистаминные препараты для уменьшения зуда. Ограничительная диета не показана.

Подходы к терапии:

• водянка плода — внутриутробные гемотрансфузии;
• ТАК — гемотрансфузии; IVIG не рекомендуется;
• хроническая инфекция без анемии ­— возможна терапия IVIG;
• хроническая инфекция с анемией — IVIG 400 мг/кг в течение 5–10 дней и гемотрансфузии.

Доза IVIG не стандартизирована. Предпочтительная схема — 1,0–1,5 г/кг в течение 3 дней, альтернативная доза — 400 мг/кг в течение 5–10 дней.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, временное снижение дозы может способствовать ускорению темпов выздоровления.

Осложнения парвовирусной инфекции B19

Осложнения B19V-инфекции варьируют в зависимости от иммунного статуса пациента и наличия основного гематологического заболевания.

• У иммунокомпетентных детей и взрослых осложнения встречаются редко.
• У пациентов с хронической гемолитической анемией B19V-инфекция может привести к тяжелой анемии.
• У иммунокомпрометированных лиц возможно развитие хронической инфекции с анемией, требующей постоянной коррекции.
• К редким осложнениям относятся: миокардит (может прогрессировать до застойной сердечной недостаточности), васкулит, гломерулонефрит, менингит или энцефалит (чаще у детей младшего возраста и иммунокомпрометированных), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Сообщалось о связи заболевания с развитием идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, пурпуры Шенлейна — Геноха и синдрома Джанотти — Крости. Нейропатия чаще наблюдается у иммунокомпетентных пациентов пожилого возраста.

Профилактика

В настоящее время одобренной вакцины для профилактики B19V-инфекции не существует.

Риск инфицирования B19V наиболее высок за 24–48 часов до развития продрома и появления сыпи по типу «пощечины». Он сохраняется до полного купирования прочих симптомов (обычно в течение 7 дней от начала заболевания).

Иммунокомпрометированные люди с нарушением синтеза антител могут оставаться эпидопасными при развитии хронической инфекции вследствие длительной виремии. Исключение детей с симптомом «пощечины» из детских садов и школ не обосновано, поскольку сыпь появляется после клиренса вируса из дыхательных выделений, и такие дети не заразны.

Пациенты с PPGSS заразны, так как симптомы развиваются во время виремической фазы. Им следует избегать контакта с беременными и иммунокомпрометированными лицами.

Серонегативные беременные, медицинские работники, учителя и сотрудники детских дошкольных учреждений должны быть информированы о профессиональном риске инфицирования. Пациенты с гемолитической анемией нуждаются в тщательном наблюдении во время вспышек B19V-инфекции в сообществе, поскольку они подвержены наибольшему риску ТАК. Их следует проинформировать о симптомах ТАК и инструктировать о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при их появлении.

Стандартные и капельные меры предосторожности (в связи с сохраняющейся виремией) рекомендуются для пациентов с PPGSS, госпитализированных детей с ТАК, а также иммунокомпрометированных пациентов с хронической инфекцией и анемией.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Прогноз

Большинство пациентов выздоравливают без осложнений. Заболевание у иммунокомпетентных детей и взрослых имеет чрезвычайно низкий уровень летальности.