Chemodectoma (paraganglioma): Etiologia, patogénese, classificação, diagnóstico, métodos de tratamento

O paraganglioma da carótida (quimiodectoma) é um tumor raro, maioritariamente benigno, que surge das células quimiorreceptoras do corpo carotídeo localizado na bifurcação da artéria carótida comum.

Epidemiologia

• Aproximadamente 1-2 casos por 100.000 habitantes.
• As mulheres são mais frequentemente afectadas do que os homens.
• A idade média do diagnóstico é de cerca de 45 anos.
• A prevalência é elevada nos países da América Latina, especialmente no México, onde as mulheres representam até 90% dos casos.
• Os habitantes de zonas de altitude elevada têm um risco acrescido de desenvolver quimiodectomas devido à hipóxia crónica.

A etiologia

Mutações genéticas: As mutações nos genes que codificam as subunidades do complexo succinato desidrogenase (SDH), que está envolvido na cadeia respiratória mitocondrial e no metabolismo celular, desempenham um papel importante. Os principais genes são:

• SDHD – mais frequentemente associada a paragangliomas múltiplos da cabeça e do pescoço; transmitida por via paterna;
• SDHB – associado a formas mais agressivas e a um maior risco de evolução maligna;
• SDHC, SDHA e SDHAF2 estão menos frequentemente envolvidos, mas podem também contribuir para o desenvolvimento de tumores.

Síndromes associadas a quimiodectomas:

• Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL);
• Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2);
• Neurofibromatose tipo 1 (NF1).

Hipóxia crónica: viver a > 2000 m acima do nível do mar, bem como condições como a doença pulmonar obstrutiva crónica e a doença cardíaca congénita, podem estimular a hiperplasia do corpo carotídeo.

História familiar: cerca de 10% dos casos são familiares.

Patogénese

1. Mutações hereditárias (SDHx)

Mutações da SDH (enzima-chave do complexo II da cadeia respiratória mitocondrial e do ciclo de Krebs) → Acumulação de succinato (actua como “oncometabolito”) → Inativação das enzimas prolil hidroxilases (PHDs), controlando a degradação do HIF-1α (fator induzido pela hipóxia) → Acumulação de HIF-1α → Pseudo-hipóxia → Ativação de VEGF (angiogénese)/ GLUT1 (glicólise)/ PDGF (proliferação celular) → Transformação neoplásica das células quimiorreceptoras e formação de tumores.

2. Hipóxia crónica

Hipóxia (altitude, DPOC) → Diminuição da pO₂ → Ativação do recetor carotídeo → Hiperplasia celular → Acumulação de HIF-1α → Angiogénese e neoplasia.

Como resultado, o tumor aumenta gradualmente de tamanho. À medida que cresce, pode demonstrar um carácter localmente invasivo, a ponto de circundar ou comprimir estruturas anatómicas próximas, como as artérias carótidas interna e externa, os nervos vago, hioide e lingual, o que pode causar sintomas neurológicos e vasculares associados.

Classificação do paraganglioma

W.R. Shamblin propôs dividir os paragangliomas da carótida da panturrilha em três tipos:

• Tipo I: tumores limitados até 3,5 cm, vagamente associados às paredes arteriais;
• Tipo II: 3,5-5 cm, cobrem parcialmente as artérias carótidas, têm uma fusão mais densa com as paredes arteriais;
• Tipo III: mais de 5 cm, cobrindo as artérias carótidas e/ou vasos próximos, os nervos têm uma fusão acentuadamente densa com estas estruturas.

Além disso, o quimiodectoma pode ser classificado de acordo com a etiologia: esporádico (até 85%), familiar (10-15%) e hiperplásico (1-5%).

Manifestações clínicas

Durante muito tempo, pode não haver sintomas. À medida que o tumor cresce, podem surgir queixas:

• Tumor palpável: massa de crescimento lento, indolor e pulsátil na superfície lateral do pescoço (na zona do músculo esternoclavicular-papilar);
• Sintomas neurológicos: rouquidão da voz, disfagia, dormência da língua causada pela compressão dos nervos cranianos (IX-XII);
• Queixas relacionadas com a produção de catecolaminas (palpitações, ataques de hipertensão arterial, suores, dores de cabeça, tremores);
• Raramente: tonturas, síncope com compressão do seio carotídeo.

Diagnóstico do paraganglioma

• Exame físico: tumor denso e palpitante no pescoço, que se desloca horizontalmente, mas não verticalmente;
• Ecografia com Doppler: tumor hipervascular na zona da bifurcação carotídea;
• RM com contraste: aspeto caraterístico de “sal e pimenta” nas imagens ponderadas em T1;
• TC com contraste: determinação do grau de invasão vascular, avaliação da classificação de Shamblin. Construção de um modelo 3D para o planeamento da cirurgia;
• Angiografia: deteção do “sinal da lira” – divergência das artérias carótidas interna e externa. Permite avaliar a necessidade/possibilidade de embolização desta zona, como etapa prévia à intervenção cirúrgica;
• PET-CT com 68Ga-DOTATATE: se houver suspeita de focos múltiplos ou metastáticos;
• Exames laboratoriais: níveis plasmáticos e urinários de metanefrinas e normetanefrinas em caso de suspeita de tumor secretado;
• Teste genético para detetar mutações nos genes SDH na presença de história familiar ou de tumores múltiplos.

Tratamento

O tratamento do quimiodectoma carotídeo depende do tamanho do tumor, dos sintomas clínicos, do risco de complicações, da atividade funcional, do perfil genético e do grau de Shamblin. As principais modalidades de tratamento são a excisão cirúrgica, a embolização pré-operatória e, em casos selecionados, a radioterapia ou a quimioterapia.

1. Embolização pré-operatória

Embolização pré-operatória para reduzir a vascularização do tumor e a perda de sangue intra-operatória, e para facilitar o isolamento do tumor durante a cirurgia.

Indicações:

• Tumores de Shamblin de grau II-III;
• Diâmetro do tumor >3 cm;
• Presença de fluxo sanguíneo arterial significativo (de acordo com a TC/angiografia);
• Ressecção planeada com reconstrução vascular.

Contra-indicações:

• Tumores de Shamblin I;
• Não tem componente arterial (pouca vascularização);
• Anastomoses com a circulação cerebral – risco de embolização cerebral.

Procedimento: Realiza-se uma angiografia selectiva da artéria carótida externa. Os agentes embolizantes são injectados através de um microcateter: partículas de polivinilálcool (PVA), microesferas, menos frequentemente cola ou espirais. A angiografia de controlo confirma a redução do fluxo sanguíneo. A cirurgia é efectuada no prazo de 24-48 horas após a embolização, enquanto o efeito persistir.

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2. Tratamento cirúrgico

Indicações:

• Tumores sintomáticos (dor, disfagia, perturbação da fala);
• Crescimento rápido do tumor;
• Tumores >2,5-3 cm (mesmo assintomáticos);
• Atividade confirmada por PET ou bioquímica;
• Mutação SDHB confirmada (risco de malignidade);
• Idade <60 anos.

Tipos de tratamento cirúrgico:

• Ressecção extracapsular do tumor. Padrão para Shamblin I-II, preservação vascular, risco mínimo;
• Ressecção da artéria carótida com reconstrução. Mais frequentemente com Shamblin III. Após a ressecção da artéria carótida, é realizada uma prótese (Dacron, PTFE);
• Neuromonitorização e microcirurgia. Utiliza-se quando está próximo dos nervos cranianos (IX-XII).

Possíveis complicações:

• Hemorragia (especialmente em caso de embolização inadequada);
• Danos nos nervos cranianos (IX-XII) – até 30% em tumores grandes;
• Acidente vascular cerebral (quando o fluxo sanguíneo colateral é prejudicado);
• Recidiva (rara, com ressecção incompleta).

3. Quimioterapia

Não se trata de um tratamento padrão para o quimiodectoma carotídeo, uma vez que a maioria dos tumores é de crescimento lento e de natureza benigna. No entanto, em casos raros de evolução maligna (progressão rápida, lesões metastáticas) ou em formas metastáticas inoperáveis, pode ser utilizada terapia sistémica.

4. Terapia com radionuclídeos ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (PRRT)

Prescrito na presença de expressão de receptores de somatostatina por PET com ⁶⁸⁸Ga-DOTATATE.