2. Woche der Embryonalentwicklung: Aufbau, morphogenetische Besonderheiten und klinisch-anatomische Bedeutung

Der 14. Entwicklungstag nach der Befruchtung stellt eine der wichtigsten Phasen der frühen Embryogenese dar. In dieser Phase beginnt die Gastrulation, bei der sich die zweiblättrige Keimscheibe (Embryonalscheibe) in eine dreiblättrige Keimscheibe umwandelt und folgende Keimblätter enthält: Ektoderm, Mesoderm und Entoderm (Endoderm).

Dies ist die Übergangsphase zwischen der Implantation (Einnistung) und der aktiven Gastrulation. In dieser Phase beginnt die Wechselwirkung zwischen dem Embryo und dem mütterlichen Organismus über die Lakunen des Synzytiotrophoblasten.

Gleichzeitig entstehen die Hauptachsen des Körpers, wodurch der Grundstein für die zukünftige Körpergliederung gelegt wird:

• Kraniokaudale Achse
• Dorsoventrale Achse
• Links-Rechts-Achse

Parallel zu diesen Prozessen schreitet die Bildung der extraembryonalen Strukturen voran, die für den normalen Austausch zwischen dem Embryo und dem mütterlichen Organismus notwendig sind.

Morphologie des Embryos am 14. Tag

Zu diesem Zeitpunkt beträgt die Größe der Keimscheibe etwa 1,5–2 mm. Trotz ihrer geringen Größe behält die Embryonalscheibe ihren zweiblättrigen Aufbau bei, befindet sich jedoch bereits aktiv in der Umwandlungsphase.

Epiblast

Die Oberschicht wird durch den Epiblasten gebildet, der aus zylindrischen, hochprismatischen Zellen mit ausgeprägter apikal-basaler Polarität und hoher mitotischer Aktivität besteht. Der Epiblast ist die Quelle aller embryonalen Gewebe und bildet gleichzeitig die Wand der Amnionhöhle.

Aufgrund der Expression von E-Cadherinen bilden seine Zellen feste interzelluläre Kontakte. Im Bereich des kaudalen Endes werden diese Verbindungen jedoch allmählich schwächer, was den Epiblasten auf die Migration vorbereitet.

Hypoblast

Die untere Schicht der Embryonalscheibe wird durch den Hypoblasten gebildet, der aus flachen Zellen besteht, die eine dünne Platte formen. Die Hypoblastzellen sind nicht direkt an der Bildung des embryonalen Gewebes beteiligt, sorgen jedoch für die Entwicklung des extraembryonalen Entoderms und die Entstehung des Dottersacks.

Darüber hinaus sezernieren sie die Signalmoleküle: LEFTY1, Cer1 und DKK1, die die Expression von WNT und NODAL im kranialen Bereich hemmen, wodurch eine übermäßige Mesodermbildung verhindert und die korrekte Entwicklung der vorderen Strukturen gefördert wird.

Bildung des Primitivstreifens

Am kaudalen Ende der Keimscheibe bildet sich der Primitivstreifen, eine Zellverdichtung des Epiblasten, die das erste morphologische Anzeichen für den Beginn der Gastrulation darstellt und die kraniokaudale Achse des Embryos bestimmt.

Die Zellen des Streifens verlieren ihre apikal-basale Polarität, bauen unter Beteiligung von Rho-GTPasen ihr Zytoskelett um und erwerben Migrationsfähigkeit.

Im kranialen Teil des Streifens bildet sich der Primitivknoten (Hensen-Knoten), der als Organisationszentrum dient. Seine Zellen sezernieren NODAL, FGF8 und WNT3A, die die Prozesse der epithel-mesenchymalen Transition aktivieren, wodurch die Epiblastzellen beginnen, aktiv in das Innere der Keimscheibe einzuwandern.

Bildung der Keimblätter

Ab dem 14. Tag kommt es zu einer streng geordneten Wanderung der Epiblastzellen.

1. Die erste Welle von Zellen verdrängt den Hypoblasten und bildet das definitive Entoderm, ein Keimblatt, aus dem das Epithel des Verdauungstraktes und des Atmungssystems entsteht.
2. Die nächsten Zellen bilden das Mesoderm, das zwischen dem Epiblasten und dem Entoderm entsteht und später die Grundlage für Muskeln, Gefäße, Knochen, Nieren und Herz bildet.
3. Die Zellen, die an der Oberfläche verbleiben, bilden das Ektoderm, aus dem sich das Nervensystem, die Sinnesorgane und die Epidermis entwickeln.

So findet genau in dieser Phase die endgültige Differenzierung der drei Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm und Entoderm) statt, die als Grundlage für die weitere Organbildung dient.

Bildung der räumlichen Achsen

Im kranialen Bereich der Embryonalscheibe entsteht die Prächordalplatte, eine lokale Verdichtung von Mesodermzellen, die als früher Marker der Rachenmembran (Buccopharyngealmembran) und als wichtiger Orientierungspunkt für das kraniale Ende des Embryos dient.

Parallel zu diesen morphogenetischen Prozessen entstehen die räumlichen Achsen des Embryos.

• Die kraniokaudale Achse wird durch die Bildung des Primitivstreifens und der Prächordalplatte bestimmt.
• Die dorsoventrale Achse wird durch die Lagebeziehung des dorsal gelegenen Epiblasten und des ventral gelegenen Hypoblasten festgelegt.
• Die Links-Rechts-Asymmetrie wird durch die Funktion des Hensen-Knotens gestört: Die Zilien seiner Zellen erzeugen eine gerichtete Flüssigkeitsströmung, und die lokale Expression der Gene NODAL und LEFTY2 aktiviert den Transkriptionsfaktor PITX2 ausschließlich auf der linken Seite, wodurch das linksseitige Programm der Organogenese festgelegt wird.

Nachstehend wird ein detaillierter Aufbauplan dargestellt:

1. Amnion (blaue Kugel):
   • Es entsteht aus dem Epiblasten.
   • Es bildet die Amnionhöhle, die mit Fruchtwasser gefüllt ist.
   • Funktion: Schutz des Embryos vor mechanischen Verletzungen und Aufrechterhaltung eines konstanten Milieus.

2. Dottersack (gelbe Kugel unten):
   • Er ist ein Derivat des Hypoblasten.
   • In dieser Phase handelt es sich um den sekundären Dottersack.
   • Er ist an der primären Blutbildung und der Anlage der Keime der Geschlechtsorgane beteiligt.

3. Embryonalscheibe (rosarote Platte):
   • Sie ist zweiblättrig: Epiblast (obere Schicht) und Hypoblast (untere Schicht).
   • Am 14. Tag beginnt die Gastrulation, Bildung von drei Keimblättern.

4. Primitivstreifen (roter Streifen):
   • Er bildet sich am kaudalen Ende der Embryonalscheibe.
   • Er bestimmt die „Kopf-Schwanz“-Achse (kraniokaudale Ausrichtung).
   • Die Epiblastzellen wandern über ihn und bilden dabei das Mesoderm und das Entoderm.
5. Hensen-Knoten (dunkelroter Punkt am vorderen Ende des Streifens):
   • Er stellt den Organisator der Embryonalachse dar.
   • Er steuert die Zellbewegung, die Bildung der Chorda und die Körpersymmetrie.
6. Zellwanderung (Pfeile):
   • Grüne Pfeile → Entoderm
     Die Zellen ersetzen den Hypoblasten und bilden die innere Schicht, die den Ursprung des Atmungs- und Verdauungssystems bildet.
   • Blaue Pfeile → Mesoderm
     Die Zellen liegen zwischen dem Ektoderm und dem Entoderm und bilden die Skelettmuskulatur, die Knochen, das Bindegewebe, die Gefäße und die Nieren.
   • Lila Pfeile → Ektoderm
     Die im Epiblasten verbliebenen Zellen bilden die äußere Schicht, aus der sich die Haut und das Nervensystem entwickeln.
7. Achsen (Beschriftungen um die Abbildung herum):
   • Kraniokaudale Achse (Kopf ↔ Schwanz)
   • Links-Rechts-Achse (zukünftige Körpersymmetrie)
   • Dorsoventral (Rücken ↔ Bauch)

Extraembryonale Strukturen

In dieser Phase ist die Entwicklung des Embryos eng mit der Bildung der extraembryonalen Strukturen verbunden, die für seine Nährstoffversorgung, seinen Schutz und die Anlage der zukünftigen Plazenta sorgen.

Amnion

Das Amnion bildet sich aus Amnionblasten, die aus dem Epiblasten stammen. Diese Zellen bilden eine dünne Membran, die die Amnionhöhle auskleidet, die sich über dem Epiblasten befindet. Die Amnionhöhle vergrößert sich allmählich und füllt sich mit Fruchtwasser. Bereits in dieser Phase beginnt das Amnion, eine Schutzfunktion zu erfüllen, indem es ein optimales Milieu für die Entwicklung des Embryos schafft.

Dottersack

Am 14. Tag nimmt der Dottersack die Form des sekundären (definitiven) Dottersacks an. Seine Wand ist mit Zellen des Hypoblasten und des extraembryonalen Entoderms ausgekleidet. Später bilden sich gerade im Dottersack die Zentren der ersten Blutbildung und die Vorläufer der Geschlechtszellen.

Obwohl der Dottersack beim Menschen nicht an der Nährstoffversorgung des Embryos beteiligt ist, hat er eine wichtige Bedeutung als Quelle für Zellreihen und als vorübergehendes blutbildendes Organ.

Chorion

Das Chorion bildet sich aus Zellen des Trophoblasten und des angrenzenden extraembryonalen Mesoderms. In dieser Phase finden im Chorion entscheidende Veränderungen statt, die die spätere Bildung der Plazenta bestimmen. Das Eindringen des Trophoblasten in das Endometrium geht mit der Entwicklung des Zottenapparats einher: Es bilden sich Primärzotten, deren Kern aus Zytotrophoblastzellen besteht, während der Überzug aus dem Synzytiotrophoblasten gebildet wird.

Tiefliegend im Synzytiotrophoblasten bilden sich Lakunen, die sich allmählich mit mütterlichem Blut füllen. Dieser Prozess markiert den Beginn der Entstehung des primitiven Stoffwechsels zwischen Mutter und Embryo, der ersten Form des plazentaren Kreislaufes.

Allantois (ursprüngliche Anlage)

Obwohl sich die Allantois erst etwas später (etwa am 16. Tag) zu bilden beginnt, wird bereits in dieser Phase im kaudalen Teil der Embryonalscheibe ein Bereich angelegt, aus dem sie später hervorgehen wird. Die Allantois spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung der Blutgefäße der Plazenta und der Anlage der Harnblase.

Carnegie-Stadien der Embryogenese

In der Embryologie wird die Entwicklung des Menschen üblicherweise anhand der Carnegie-Stadien (Carnegie stages) beschrieben. Dabei handelt es sich um ein universelles Klassifikationssystem, das nicht auf dem Alter des Embryos in Tagen, sondern auf seinen morphologischen Merkmalen basiert. Insgesamt werden 23 Stadien unterschieden, die den Zeitraum von der Befruchtung bis zum Ende der 8. Woche (56. Tag) umfassen.

In dieser Phase befindet sich der Embryo im Carnegie-Stadium 6. Im klinischen Sinne ist dies der Zeitpunkt, an dem der Embryo noch keine klaren Körperachsen (Kopf–Schwanz, Rücken–Bauch) aufweist, sich jedoch bereits die wichtigsten extraembryonalen Strukturen bilden, die für sein weiteres Wachstum und die Einnistung sorgen.

Das zentrale Ereignis dieses Stadiums ist das Entstehen der Voraussetzungen für die Gastrulation, die im nächsten Stadium beginnt. Das Carnegie-Stadium 6 ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet:

• Alter des Embryos: etwa der 13.–15. Tag nach der Befruchtung
• Größe des Embryos: etwa 0,1–0,2 mm
• Merkmale: Stadium der zweiblättrigen Keimscheibe (bilaminare Embryonalscheibe)

Hauptprozesse dieser Zeit:

• Der Embryo besteht aus einer flachen Scheibe, die sich aus dem Epiblasten und dem Hypoblasten zusammensetzt.
• Über dem Epiblasten bildet sich die Amnionhöhle, die mit Amnionblasten ausgekleidet ist.
• Unter dem Hypoblasten entwickelt sich der primäre (und anschließend der sekundäre) Dottersack.
  Zwischen dem Zytotrophoblasten und dem Exozölom entsteht das extraembryonale Mesoderm, in dem sich bald ein Hohlraum bildet, das extraembryonale Zölom.
• Es beginnt die Anlage des Chorions mit seinen Primärzotten (Zyto- und Synzytiotrophoblast).

Progression der Embryogenese nach Carnegie (Stadien 5–7)

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Molekulare Regulation der Gastrulation und der Achsen

Die Bildung des Primitivstreifens und die Aufteilung des Embryos in drei Keimblätter erfolgt unter der Kontrolle komplexer Signalkaskaden.

Zentrale Rolle von NODAL (TGF-β-Familie)

Als Schlüsselregulator dient das NODAL-System, das für Folgendes notwendig ist:

• Einleitung der Wanderung der Epiblastzellen
• Induktion der Entodermbildung
• Induktion der Mesodermbildung

Der Effekt hängt vom Expressionsniveau ab:

• hohe Expression → Entodermbildung
• geringere Expression → Mesodermbildung

Die räumliche Aktivität von NODAL wird durch seine Antagonisten LEFTY1, LEFTY2 und CER1, streng reguliert, wodurch eine übermäßige Mesodermbildung.

WNT-Signalweg und Wechselwirkung mit BMP4

Proteine WNT3 und WNT3A:

• Aktivierung der Expression von NODAL
• Verstärkerung der Prozesse der Mesodermbildung

Wechselwirkung von WNT mit BMP4:

• Verstärkerung der Bildung des Primitivstreifens
• Förderung der Entwicklung des lateralen Mesoderms

Dabei ist ein striktes Gleichgewicht erforderlich:

• BMP4 stimuliert die Mesodermbildung.
• Seine Inhibitoren (CHORDIN, NOGGIN, FOLLISTATIN) begrenzen die Aktivität im dorsalen Bereich.
• Dies gewährleistet die Bildung des axialen Mesoderms und der zukünftigen Chorda.

Regulation der Zellmigration: FGF8-Rolle

Funktionen des von den Zellen des Primitivstreifens sekretierten Proteins FGF8:

• Regulation der Wanderung der Epiblastzellen
• Hemmung der Expression von E-Cadherin
• Verringerung der interzellulären Adhäsion
• Einleitung der epithel-mesenchymalen Transition

Als Folge erlangen die Epiblastzellen die Fähigkeit, in das Innere des Embryos zu wandern.

Parallel dazu werden die Achsen des Embryos gebildet.

• Die kraniokaudale Achse (Longitudinalachse, Längsachse, Vertikalachse) entsteht durch die Expression von WNT- und BMP-Inhibitoren (CER1, DKK1, LEFTY1) im kranialen Bereich, wodurch eine übermäßige Mesodermbildung verhindert wird und sich die Kopfstrukturen entwickeln können.
• Die dorsoventrale Achse (Sagittalachse, Pfeilachse, Tiefenachse) wird durch einen BMP-Signalgradienten und seine Antagonisten (CHORDIN, NOGGIN, FOLLISTATIN) bestimmt. Eine hohe BMP-Konzentration bildet ventrale Strukturen, während eine Unterdrückung von BMP im dorsalen Bereich zur Bildung dorsaler Strukturen führt.
• Die Links-Rechts-Asymmetrie (Transversalachse, Links-Rechts-Achse, Horizontalachse, Querachse) wird im Bereich des Hensen-Knotens aktiviert. Hier werden NODAL und LEFTY2 exprimiert, die den Transkriptionsfaktor PITX2 ausschließlich auf der linken Seite des Embryos aktivieren. Dies ist ein entscheidender Mechanismus, der die korrekte Lage des Herzens, des Magens und anderer asymmetrischer Organe bestimmt.

An diesen Prozessen sind auch Transkriptionsfaktoren beteiligt.

• BRACHYURY (T): Dieser Transkriptionsfaktor ist für die Mesodermbildung, insbesondere des axialen Mesoderms (Chorda), erforderlich.
• GOOSECOID: Dieser Transkriptionsfaktor wird im Knoten exprimiert und reguliert die Zellwanderung, wodurch die Bildung der kranialen Strukturen unterstützt wird.
• OTX2, LIM1 und HESX1: Das sind Schlüsselfaktoren für die Entwicklung des Vorderhirns und des Kopfes.
• Die HOX-Gene verleihen dem Mesoderm eine segmentale Identität entlang der kraniokaudalen Achse, was die Anordnung von zukünftigen Somiten und inneren Organen bestimmt.

Gleichzeitig schreitet die Entwicklung der extraembryonalen Strukturen fort. Der Synzytiotrophoblast sezerniert humanes Choriongonadotropin (hCG, kodiert durch Gene der CGB-Familie), das die Funktion des Gelbkörpers aufrechterhält und die Progesteronsekretion sicherstellt.

Für eine erfolgreiche Einnistung und Entwicklung der Plazenta sind Metalloproteinasen (MMP2 und MMP9) erforderlich, die die interzelluläre Matrix des Endometriums zerstören und die Invasion des Trophoblasten ermöglichen. Die Faktoren VEGF und PGF stimulieren das Wachstum des Gefäßnetzes des Chorions und schaffen so die Voraussetzungen für den Stoffwechsel zwischen Mutter und Embryo.

Schließlich sorgt die Expression von HLA-G für die immunologische Toleranz der Mutter, indem sie die Zerstörung des Trophoblasten durch NK-Zellen blockiert und einen Immunkonflikt verhindert.

Somit lässt sich die Entwicklung in diesem Stadium als Wechselwirkung zweier Systeme darstellen:

• Embryonale Signale (NODAL, WNT, BMP, FGF und ihre Antagonisten) bestimmen die räumlich-zeitliche Organisation der Gastrulation und die Bildung der Achsen.

Extraembryonale Signale (CGB, MMP, VEGF, HLA-G) sorgen für die Ernährung, Invasion und den Immunschutz des Embryos.