Рак влагалища: эпидемиология, классификация, диагностика и лечение

Рак влагалища относится к редким злокачественным опухолям и составляет около 1–2 % всех онкогинекологических заболеваний. Низкая распространенность заболевания ограничивает проведение крупных рандомизированных исследований, вследствие чего большинство современных рекомендаций основано на ретроспективных анализах, данных специализированных онкологических центров и экстраполяции результатов лечения рака шейки матки.

В последние годы произошли значительные изменения в понимании молекулярного патогенеза вагинального рака, прежде всего HPV-ассоциированных форм, а также в подходах к лучевой диагностике, адаптивной брахитерапии и системному лечению.

Наиболее частым гистологическим вариантом остается плоскоклеточный рак, тесно связанный с персистирующей инфекцией HPV высокого онкогенного риска. Существенную проблему представляют поздняя диагностика, высокая частота местнораспространенных форм и ограниченные возможности лечения рецидивного заболевания.

Одновременно внедрение МРТ-навигации, IMRT (лучевая терапия с модуляцией интенсивности), ПЭТ/КТ и персонализированных подходов к терапии позволило улучшить локальный контроль и снизить токсичность лечения. Настоящий обзор обобщает современные данные о патоморфологии, факторах риска, клиническом течении, диагностике и лечении рака влагалища с учетом актуальных международных рекомендаций ESGO, ESTRO, FIGO и WHO.

Эпидемиология и факторы риска

Рак влагалища относится к редким злокачественным опухолям женской репродуктивной системы и составляет около 1–2 % всех гинекологических злокачественных новообразований. Согласно ESTRO/ESGO/SIOPe Guidelines (2023), стандартизованная ежегодная заболеваемость первичным раком влагалища в странах Европы и Северной Америки составляет 0,6–1,1 случая на 100 000 женщин и остается относительно стабильной в течение последних десятилетий.

Медианный возраст на момент диагностики составляет 65–70 лет, однако HPV-ассоциированные плоскоклеточные карциномы чаще выявляются у пациенток моложе 50 лет.

В структуре морфологических вариантов рака влагалища выделяют:

• плоскоклеточный рак — 80–90 % случаев;
• аденокарциному — около 5–10 %;
• первичную меланому влагалища — менее 3 %;
• саркомы и нейроэндокринные опухоли — крайне редкие гистологические варианты.

Высокая доля плоскоклеточных карцином связана с хронической персистенцией вируса папилломы человека высокого онкогенного риска, преимущественно HPV16 и HPV18. HPV-DNA определяется приблизительно у 60–70 % пациенток с плоскоклеточным раком влагалища. Наиболее значимым молекулярным маркером HPV-ассоциированного канцерогенеза считается гиперэкспрессия p16INK4a.

Ключевым предраковым состоянием является вагинальная интраэпителиальная неоплазия высокой степени (VaIN 2/3). Риск прогрессии VaIN высокой степени в инвазивный рак, по данным ретроспективных серий, достигает 9–12 % при отсутствии лечения. У пациенток после терапии CIN3 или рака шейки матки риск развития VaIN и последующего рака влагалища остается повышенным в течение более 20 лет.

Основные факторы риска рака влагалища

DES-ассоциированная светлоклеточная аденокарцинома влагалища представляет отдельный клинико-патогенетический вариант. После внутриутробного воздействия диэтилстильбэстрола риск развития опухоли возрастает приблизительно в 40 раз по сравнению с общей популяцией. Несмотря на прекращение применения DES у беременных в 1971 г., отдельные случаи продолжают регистрироваться вследствие латентного периода канцерогенеза.

Патоморфология и классификация злокачественных опухолей

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (WHO, Classification of Female Genital Tumours (5th edition, 2020)), опухоли влагалища подразделяются на:

• эпителиальные;
• мезенхимальные;
• меланоцитарные;
• нейроэндокринные.

Более 80 % случаев представлены плоскоклеточным раком, развивающимся из многослойного плоского эпителия влагалища. В большинстве наблюдений опухоль локализуется в верхней трети влагалища, преимущественно на задней стенке, что связано с особенностями HPV-ассоциированного канцерогенеза и близостью зоны трансформации шейки матки.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак влагалища морфологически подразделяется на ороговевающий, неороговевающий и базалоидный варианты. HPV-ассоциированные опухоли характеризуются диффузной гиперэкспрессией p16INK4a и чаще имеют неороговевающий фенотип.

HPV-независимые формы диагностируются преимущественно у пожилых пациенток, ассоциированы с хроническими дистрофическими изменениями слизистой оболочки и демонстрируют менее благоприятный прогноз. По данным The Cancer Genome Atlas и ESGO Guidelines (2023), HPV-позитивные опухоли имеют более высокую чувствительность к лучевой терапии и лучшую общую выживаемость.

Аденокарцинома

Аденокарциномы влагалища составляют 5–10 % случаев. Наиболее известным вариантом является светлоклеточная аденокарцинома, ассоциированная с внутриутробным воздействием диэтилстильбэстрола (DES). Средний возраст диагностики DES-ассоциированной опухоли — 17–22 года, однако поздние случаи описаны и после 40 лет.

Морфологически опухоль характеризуется тубулокистозным, папиллярным или солидным строением с наличием клеток со светлой цитоплазмой и hobnail-клеток (клетки типа «гвоздевой шляпки»).

Меланома

Первичная меланома влагалища относится к крайне агрессивным опухолям и составляет менее 3 % всех вагинальных злокачественных новообразований. Чаще локализуется в нижней трети влагалища. Пятилетняя общая выживаемость не превышает 15–25 %. Опухоль характеризуется ранним гематогенным метастазированием и высокой частотой локального рецидива.

Редкие гистологические варианты

Редкие гистологические варианты включают саркомы, нейроэндокринные карциномы и опухоли смешанного происхождения. У детей наиболее часто диагностируется эмбриональная рабдомиосаркома ботриоидного типа. Нейроэндокринные карциномы влагалища демонстрируют высокий пролиферативный индекс Ki-67 и крайне агрессивное течение.

Стадирование рака влагалища согласно классификации FIGO (2021)

Глубина инвазии, лимфоваскулярная инвазия (LVSI), статус лимфатических узлов и HPV-ассоциация рассматриваются как независимые прогностические факторы.

Клинические симптомы и особенности течения рака влагалища

Клиническая картина рака влагалища зависит от стадии заболевания, локализации опухоли и глубины инвазии. На ранних стадиях заболевание может протекать бессимптомно. По данным SEER и ESGO Guidelines (2023), до 20–30 % пациенток с карциномой in situ и стадией FIGO I не предъявляют специфических жалоб, а опухоль выявляется при гинекологическом осмотре или кольпоскопии.

Вагинальные кровянистые выделения

Наиболее частым симптомом является ациклическое кровотечение или контактные кровянистые выделения. Симптом встречается у 50–70 % пациенток. У женщин в постменопаузе любое вагинальное кровотечение рассматривается как потенциальный признак злокачественного процесса и требует морфологической верификации. Контактные кровотечения особенно характерны для экзофитных опухолей верхней трети влагалища.

Патологические вагинальные выделения

Серозные, сукровичные или зловонные выделения наблюдаются по мере распада опухоли и присоединения вторичной инфекции. При местнораспространенном процессе возможно появление гнойных выделений вследствие опухолевого некроза. Длительно существующие водянистые выделения у пациенток старшей возрастной группы требуют исключения вагинальной интраэпителиальной неоплазии и инвазивного рака.

Болевой синдром

Тазовая боль, диспареуния и ощущение давления в промежности чаще развиваются при инфильтрации паравагинальных тканей и вовлечении параметрия. При распространении опухоли на тазовую стенку возможно появление выраженного хронического болевого синдрома с иррадиацией в крестец и нижние конечности вследствие компрессии нервных сплетений.

Нарушение функции мочевыводящих путей и кишечника

Дизурия, гематурия, тенезмы и запоры относятся к признакам местнораспространенного процесса. Инвазия мочевого пузыря или прямой кишки соответствует стадии FIGO IVA. Формирование пузырно-влагалищных и ректовагинальных свищей наблюдается преимущественно при поздних стадиях опухоли или рецидивном заболевании после лучевой терапии.

Особенности метастазирования

Пути лимфогенного распространения определяются локализацией опухоли. Опухоли верхней трети влагалища чаще метастазируют в тазовые лимфатические узлы, включая внутренние и наружные подвздошные группы. При поражении нижней трети повышается риск метастазирования в пахово-бедренные лимфоузлы. По данным ретроспективного анализа MD Anderson Cancer Center, частота лимфогенных метастазов при стадии FIGO I составляет около 6–16 %, при III стадии превышает 30 %.

Гематогенное метастазирование чаще развивается при меланоме и нейроэндокринных карциномах влагалища. Наиболее частые отдаленные метастазы выявляются в легких, печени и костях.

Современные методы диагностики и стадирования заболевания

Диагностика рака влагалища основывается на клиническом осмотре, морфологической верификации и методах лучевой визуализации. Согласно рекомендациям ESGO/ESTRO (2023), диагноз первичного рака влагалища устанавливается только при отсутствии опухоли шейки матки или вульвы, способной объяснить вагинальное поражение. Вторичное вовлечение влагалища при раке шейки матки или эндометрия встречается значительно чаще, чем первичные вагинальные злокачественные новообразования.

Гинекологический осмотр и кольпоскопия

Первичным этапом диагностики является бимануальное и ректовагинальное исследование. При осмотре оцениваются размеры опухоли, локализация, вовлечение сводов влагалища, параметрия и тазовой стенки. Экзофитные формы визуализируются как папиллярные или язвенно-инфильтративные образования, эндофитные опухоли могут проявляться только уплотнением стенки влагалища.

Кольпоскопия позволяет определить границы поражения и выявить мультифокальные HPV-ассоциированные изменения. Для VaIN и раннего плоскоклеточного рака характерны ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация и атипичные сосуды. Чувствительность расширенной кольпоскопии при выявлении HSIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени)/VaIN2-3 превышает 80 %.

Морфологическая верификация

Обязательным этапом является прицельная биопсия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. При HPV-ассоциированных опухолях определяется гиперэкспрессия p16INK4a. 

Для меланомы диагностическое значение имеют маркеры S100, SOX10, Melan-A и HMB-45. При нейроэндокринных опухолях оценивается экспрессия синаптофизина (synaptophysin), хромогранина А (chromogranin A) и индекс Ki-67. У пациенток с подозрением на светлоклеточную аденокарциному необходимо уточнение факта внутриутробного воздействия диэтилстильбэстрола.

Лучевая диагностика

МРТ органов малого таза рассматривается как основной метод локального стадирования. Метод позволяет оценить глубину инвазии, вовлечение параметрия, мочевого пузыря, прямой кишки и тазовой стенки. Чувствительность МРТ при оценке местного распространения превышает 85 %.

КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза применяется для выявления лимфогенных и отдаленных метастазов. ПЭТ/КТ с 18F-FDG рекомендована пациенткам с местнораспространенным процессом и подозрением на поражение лимфатических узлов. По данным метаанализа 2021 г., чувствительность ПЭТ/КТ в диагностике метастатического поражения лимфоузлов достигает 75–80 %, специфичность — более 95 %.

Стадирование заболевания

С 2021 г. FIGO включает данные визуализации и морфологической оценки лимфатических узлов в систему стадирования. Регионарное поражение лимфоузлов соответствует стадии III независимо от размера первичной опухоли.

Методы диагностики и стадирования рака влагалища

Подходы к лечению рака влагалища: хирургия, лучевая и лекарственная терапия

Тактика лечения рака влагалища определяется стадией FIGO, гистологическим типом опухоли, локализацией процесса, возрастом пациентки и возможностью сохранения функции смежных органов. Из-за низкой распространенности заболевания большинство рекомендаций основано на ретроспективных исследованиях, данных крупных онкологических центров и принципах лечения рака шейки матки. Согласно ESGO/ESTRO Guidelines (2023), основным методом терапии локализованного и местнораспространенного рака влагалища остается лучевая терапия.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство применяется преимущественно при стадии FIGO I и небольших опухолях размером менее 2 см, локализованных в верхней трети влагалища. Возможны локальная резекция, частичная вагинэктомия или радикальная вагинэктомия с тазовой лимфодиссекцией. У отдельных пациенток выполняется трахелэктомия или гистерэктомия при распространении опухоли на шейку матки.

Пятилетняя общая выживаемость при хирургическом лечении ранних стадий достигает 70–90 %. Однако радикальные операции сопровождаются высоким риском урогенитальных осложнений, сексуальной дисфункции и нарушений качества жизни, поэтому объем вмешательства требует индивидуализации.

Лучевая терапия

Лучевая терапия считается стандартом лечения для большинства пациенток. Применяется комбинация дистанционной лучевой терапии (EBRT) и брахитерапии. Современные методы IMRT и VMAT позволяют снизить лучевую нагрузку на мочевой пузырь, прямую кишку и тонкую кишку.

При стадиях FIGO II–IVA проводится конкурентная химиолучевая терапия с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м². Подход экстраполирован из исследований GOG и RTOG при раке шейки матки, продемонстрировавших увеличение общей выживаемости на 30–50 %.

Брахитерапия является обязательным компонентом радикального лечения. Согласно исследованию EMBRACE, суммарная эквивалентная доза EQD2 для первичной опухоли должна составлять не менее 70–80 Гр. Использование МРТ-навигации при адаптивной брахитерапии позволяет улучшить локальный контроль и снизить частоту поздних осложнений III–IV степени.

Системная лекарственная терапия

Роль системной химиотерапии ограничена рецидивным и метастатическим процессом. Наиболее часто применяются комбинированные режимы химиотерапии на основе препаратов платины: цисплатин/паклитаксел, карбоплатин/паклитаксел и цисплатин/5-фторурацил. Объективный ответ наблюдается приблизительно у 20–40 % пациенток.

Иммунотерапия

Иммунотерапия при раке влагалища применяется прежде всего у пациенток с HPV-ассоциированными опухолями и экспрессией PD-L1. Дополнительное значение имеют молекулярные маркеры микросателлитной нестабильности (MSI-H/dMMR) и высокая опухолевая мутационная нагрузка, потенциально ассоциированные с повышенной чувствительностью к ингибиторам контрольных точек.

Пембролизумаб может рассматриваться у отдельных пациенток с рефрактерным или метастатическим раком влагалища после молекулярного профилирования опухоли. Однако данные об эффективности иммунотерапии при первичном раке влагалища пока ограничены небольшими ретроспективными исследованиями и отдельными клиническими наблюдениями, что не позволяет рассматривать данный подход как стандарт лечения.

Лечение рецидивов

Локальные рецидивы после хирургического лечения могут быть кандидатами для радикальной лучевой терапии. После ранее проведенного облучения возможны тазовая экзентерация, интерстициальная брахитерапия или системное лечение. Прогноз при рецидивном заболевании остается неблагоприятным: медиана общей выживаемости при отдаленных метастазах обычно не превышает 12–18 месяцев.

Прогноз, профилактика и возможности раннего выявления

Прогноз при раке влагалища определяется стадией заболевания, размером опухоли, поражением лимфатических узлов, глубиной инвазии и гистологическим вариантом. Наиболее благоприятные результаты наблюдаются у пациенток с локализованными HPV-ассоциированными плоскоклеточными опухолями. 

По данным SEER Database и ESGO Guidelines (2023), пятилетняя общая выживаемость при стадии FIGO I составляет 75–85 %, при стадии II — 50–60 %, при III стадии снижается до 30–40 %, а при IV стадии не превышает 15–20 %.

Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах рассматривается как один из ключевых неблагоприятных прогностических факторов. По данным MD Anderson Cancer Center, поражение тазовых или паховых лимфоузлов снижает пятилетнюю выживаемость более чем в два раза. Неблагоприятное прогностическое значение также имеют размер опухоли более 4 см, инвазия параметрия, низкая степень дифференцировки и HPV-негативный статус.

Наблюдение после лечения

Наибольший риск рецидива отмечается в первые 2–3 года после завершения терапии. Согласно рекомендациям ESGO, в течение первых двух лет пациенткам показаны контрольные осмотры каждые 3–6 месяцев, затем — каждые 6–12 месяцев. Наблюдение включает гинекологический осмотр, пальпацию лимфатических узлов и визуализацию при наличии клинических подозрений на рецидив.

Рутинное применение ПЭТ/КТ у бессимптомных пациенток не рекомендовано. В то же время МРТ малого таза обладает высокой чувствительностью при подозрении на локальный рецидив после лучевой терапии.

Профилактика заболевания

Поскольку большинство плоскоклеточных карцином влагалища ассоциировано с HPV высокого онкогенного риска, ключевое значение имеет первичная профилактика HPV-инфекции. Профилактические вакцины против HPV продемонстрировали высокую эффективность в предотвращении HSIL и предраковых поражений нижнего отдела генитального тракта. В исследованиях FUTURE I/II и PATRICIA эффективность вакцинации против HPV16/18-ассоциированных HSIL превышала 90 %.

Вторичная профилактика основана на своевременном выявлении и лечении VaIN высокой степени, особенно у пациенток с CIN3 и раком шейки матки в анамнезе. После лечения CIN3 риск развития вагинальных интраэпителиальных неоплазий остается повышенным в течение десятилетий, что требует длительного диспансерного наблюдения.

Перспективные направления

Современные исследования сосредоточены на молекулярной стратификации опухолей, использовании жидкостной биопсии, определении циркулирующей HPV-DNA и расширении возможностей иммунотерапии. В пилотных исследованиях обнаружение циркулирующей HPV-DNA коррелировало с риском минимальной остаточной болезни и раннего рецидива после химиолучевой терапии.

Несмотря на редкость заболевания, внедрение МРТ-адаптивной брахитерапии, IMRT и персонализированных подходов к системному лечению позволило улучшить локальный контроль и снизить частоту тяжелых осложнений терапии за последние 10 лет.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Клинические выводы

Рак влагалища остается редкой, но клинически сложной опухолью с выраженной гетерогенностью морфологических вариантов и путей прогрессирования. Основную долю случаев составляют HPV-ассоциированные плоскоклеточные карциномы, что определяет значимость профилактической вакцинации и длительного наблюдения пациенток с CIN и VaIN высокой степени.

Современная диагностика базируется на морфологической верификации, МРТ малого таза и ПЭТ/КТ-стадировании, позволяющих более точно оценивать локальное распространение и статус лимфатических узлов. Включение данных визуализации в систему FIGO 2021 повысило точность стадирования и возможность индивидуализации терапии.

Лучевая терапия в сочетании с брахитерапией остается основой лечения большинства пациенток. Внедрение IMRT и МРТ-адаптивной брахитерапии позволило повысить локальный контроль при снижении частоты тяжелых лучевых осложнений. Роль системной терапии продолжает расширяться, особенно в контексте иммунотерапии HPV-ассоциированных и PD-L1-позитивных опухолей, однако доказательная база пока ограничена.

Ключевыми факторами улучшения прогноза остаются ранняя диагностика, междисциплинарный подход и лечение в специализированных онкогинекологических центрах.