Пневмококковая инфекция: этиология, эпидемиология, клиника и диагностика 

Streptococcus pneumoniae (пневмококк) — один из бактериальных патогенов человека, вызывающий широкий спектр заболеваний — от легких инфекций верхних дыхательных путей до тяжелых инвазивных форм с высокой летальностью. Пневмококковые инфекции остаются глобальной проблемой здравоохранения, что обусловлено их повсеместной распространенностью, разнообразием клинических проявлений и сложностью своевременной диагностики.

Этиология

S. pneumoniae — грамположительный, каталазоотрицательный, инкапсулированный факультативный анаэроб. Он чувствителен к оптохину (что отличает его от других альфа-гемолитических стрептококков) и растворим в солях желчных кислот. В мазках, окрашенных по Граму, колонии пневмококков имеют вид ланцетовидных диплококков (располагаются парами), растущих короткими цепочками. На кровяном и шоколадном агаре колонии окружены зеленой зоной за счет альфа-гемолиза, обусловленного расщеплением гемоглобина пневмолизином.

S. pneumoniae является компонентом комменсальной флоры верхних дыхательных путей, но также выступает как оппортунист, вызывая наиболее частую (относительно других патогенов) внебольничную бактериальную пневмонию у детей и пожилых людей. В эпоху до появления антибиотиков S. pneumoniae, по оценкам, был причиной 95 % всех случаев пневмонии. В настоящее время на его долю приходится до 15 % случаев пневмонии в США и порядка 27 % случаев в мире. Кроме того, S. pneumoniae вызывает заболевания, которые могут развиться в результате прямого распространения инфекции из носоглотки (конъюнктивит, средний отит, синусит), а также инвазивные инфекции — менингит, бактериемию, перитонит, инфекции суставов и костей, мягких тканей и сердца.

Основные исторические вехи изучения пневмококка:

• 1881 г. — S. pneumoniae впервые был выделен Луи Пастером из слюны пациента, больного бешенством;
• 1883 г. — Фридлендер и Таламон впервые сообщили о возбудителе;
• конец 1880-х гг. — термин «пневмококк» получил широкое распространение, когда микроорганизм признали наиболее частой причиной бактериальной долевой пневмонии. 

Особенности строения S. pneumoniae и их роль в патогенезе заболеваний

S. pneumoniae обладает множеством факторов вирулентности, которые обеспечивают прикрепление к клеткам человека, способствуют ускользанию от иммунного ответа и облегчают инвазию эпителиальных клеток. Значительная часть клинической тяжести пневмококковой инфекции обусловлена активацией комплементарных путей и высвобождением цитокинов, которые вызывают сильную воспалительную реакцию.

Компоненты клеточной стенки S. pneumoniae, наряду с пневмококковой капсулой, активируют альтернативный комплементарный путь; антитела к полисахаридам клеточной стенки активируют классический комплементарный путь. Белки клеточной стенки, аутолизин и ДНК, высвобождающиеся при разрушении бактерий, способствуют выработке цитокинов, вызывая дальнейшее воспаление.

Капсула 

Капсула состоит из полисахаридов, покрывающих клеточную стенку, образованную пептидогликаном и тейхоевой кислотой, что характерно для классической структуры грамположительных бактерий. Она позволяет пневмококкам проникать через назальную слизь и способствует прикреплению и колонизации носоглотки. Также капсула действует как основной антифагоцитарный элемент, ингибируя связывание комплемента C3b с поверхностью клетки и распознавание иммуноглобулинами, тем самым блокируя доступ лейкоцитов к нижележащим элементам клеточной стенки.

Капсульные полисахариды используются для серотипирования и идентификации пневмококков. Именно они являются основой классификации возбудителя. В настоящее время описано более 100 серотипов S. pneumoniae. Серотипирование отражает эпидемиологию пневмококков (серотипы различаются в зависимости от географического региона), особенно в условиях широкого применения вакцинации, но редко обеспечивает своевременную практическую пользу. Различия в серотипах существуют не только на генетическом и структурном уровне, но и в отношении клинических проявлений пневмококковой инфекции. Серотипы 1, 2, 4, 5, 7F, 8, 9V, 12F, 14, 16, 18C и 19A исторически чаще ассоциировались с инвазивными заболеваниями. На культуральных средах вирулентность этих штаммов можно определить по их внешнему виду — непрозрачные и прозрачные типы. Прозрачный тип обычно колонизирует носоглотку, тогда как непрозрачный тип обнаруживается в легких, головном мозге и кровотоке.

Другие факторы вирулентности

• Протеаза IgA1 разрушает IgA, обуславливая защиту микроорганизма на слизистых оболочках.
• Нейраминидаза разрушает слизь, способствуя росту и выживанию S. pneumoniae, а также адгезии к эпителиальным клеткам.
• Бактериоцин подавляет рост конкурирующих бактериальных клеток.
• Аутолизин (литическая амидаза) — внутриклеточный фермент, вырабатываемый грамположительными бактериями. Он обеспечивает лизис клеток, расщепление пептидогликана, подвергает клетки человека воздействию пневмолизина и тейхоевой кислоты, способствуя колонизации.
• Пили обеспечивают адгезию к поверхности клеток, колонизацию носоглотки, препятствуют фагоцитозу иммунными клетками человека и играют роль в развитии воспаления.
• Биопленка, образуемая S. pneumoniae, снижает распознавание бактерии компонентами врожденного иммунитета и эффективность антибактериальных лекарственных средств. 

Механизмы инвазии 

Инвазия стимулируется фосфохолинами. Они взаимодействуют с рецептором для активации тромбоцитов на активированных эпителиальных клетках, после чего патоген внедряется в клетку посредством эндоцитоза, вызывая транслокацию через эндотелий. Поверхностный слой бактерий изменяется посредством экспрессии генов, чтобы избежать защитных механизмов хозяина и завершить транслокацию.

Инвазия также опосредуется адгезинами (неклассическими поверхностными белками) и пневмолизином:

• пневмококковый поверхностный белок C (PspC), также известный как холинсвязывающий белок А (CbpA), во время колонизации и инвазии в носоглотке связывается с человеческим иммуноглобулином А (IgA) на эпителиальных клетках и защищает S. pneumoniae от системы комплемента; 
• пневмококковый поверхностный адгезин A (PsaA) связывается с E-кадгерином на эпителиальных клетках, транспортирует магний и цинк в цитоплазму бактерий, способствует инвазии эпителиальных клеток при колонизации носоглотки;
• пневмококковый фактор адгезии и вирулентности A (PavA) связывается с фибронектином; энолаза (Eno) связывается с плазминогеном; 
• пневмолизин — цитоплазматический токсин, который индуцирует апоптоз эпителиальных клеток путем образования мембранных пор, что приводит к доступу в субэндотелий. К другим функциям пневмолизина относятся внутриальвеолярная репликация пневмококков, проникновение в интерстиций и распространение в кровоток.

Другие холинсвязывающие белки (LytB, LytC, CbpC, CbpG) способствуют колонизации носоглотки, модифицируют белки на поверхности клеток и обеспечивают их связывание с рецепторами этих клеток. 

Эпидемиология

Инфекции, вызываемыеS. pneumoniae, распространены по всему миру за счет способности бактерии колонизировать носоглотку человека, который является резервуаром патогена. Заболеваемость имеет выраженную сезонность, повышаясь в период с поздней осени до ранней весны. Отмечается небольшая предрасположенность к заболеванию среди мужского пола, однако причины этого феномена неясны.

Мировая статистика заболеваемости

Несмотря на глобальную значимость заболеваний, вызываемых S. pneumoniae, информация об их масштабах в развивающихся странах ограничена.

Наибольшее бремя приходится на детей младше 2 лет. При этом существуют региональные различия: в развитых странах пик заболеваемости приходится на возраст от 6 месяцев до 1 года, тогда как в развивающихся — на детей младше 6 месяцев. 

Вторая по распространенности возрастная группа — взрослые в возрасте 55–65 лет. Данных о распространенности пневмококковой инфекции среди взрослых, особенно в развивающихся странах, недостаточно.

S. pneumoniae является наиболее распространенной причиной внебольничной пневмонии в Европе (примерно 100 случаев на 100 000 населения ежегодно). Частота бактериемии и менингита составляет 15–19 и 1–2 случая на 100 000 населения соответственно, при этом риск заболеваний повышается в пожилом возрасте. 

Иммунокомпрометированные любого возраста подвержены более высокому риску инфицирования.

Точные показатели летальности от заболеваний, вызванных S. pneumoniae, определить затруднительно. Показатели смертности, связанные с инвазивными заболеваниями, сильно различаются. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2005 г. во всем мире пневмококковые инфекции привели к 1,6 млн смертей, из которых от 700 000 до 1 млн пришлись на детей младше 5 лет. Даже в развитых странах инвазивная пневмококковая инфекция (ИПИ) характеризуется высоким уровнем смертности, достигающим 10–20 % среди взрослых и более 50 % у пациентов с менингитом. У людей с сопутствующими факторами риска эти показатели значительно выше.

Колонизация

В общей популяции носителями S. pneumoniae являются почти 40–50 % здоровых детей и 20–30 % здоровых взрослых. Благодаря вакцинации детей против S. pneumoniae частота колонизации снижается во всех возрастных группах из-за феномена коллективного иммунитета.

У большинства колонизированных лиц в любой момент времени присутствует только один серотип. Продолжительность колонизации варьирует и зависит от конкретного серотипа, а также от возраста, недавнего анамнеза антибактериальной терапии (АБТ), посещения организованных детских коллективов (чаще групп в детском саду), состава семьи, иммунного статуса, коморбидности. У большинства здоровых людей колонизация не сопровождается симптомами или развитием заболевания, но обеспечивает присутствие S. pneumoniae в популяции и ее длительную циркуляцию в малых количествах между контактами. Период инфекционности неизвестен. 

Неинвазивные инфекции

Колонизация позволяет S. pneumoniae распространяться на конъюнктиву, в околоносовые пазухи, среднее ухо и трахеобронхиальное дерево, включая нижние дыхательные пути, что приводит к развитию специфических заболеваний (конъюнктивит, синусит, средний отит, пневмония). По оценкам, в США ежегодно регистрируются более 6–7 млн случаев среднего отита, вызванного пневмококком. S. pneumoniae также является важной причиной коинфекции у пациентов с гриппом.

Инвазивные инфекции

Дети младше 5 лет и взрослые старше 65 лет — возрастные группы с наиболее высокой заболеваемостью и летальностью. Более половины летальных случаев от ИПИ отмечается среди взрослых с определенными факторами риска (возраст, иммунокомпрометированное состояние).

Клиническая картина заболеваний, вызываемых S. pneumoniae 

Заболевания, вызванные прямым распространением патогена 

Конъюнктивит

Чаще двусторонний, гнойный. S. pneumoniae выделяется примерно у 1/3 пациентов с бактериальным конъюнктивитом. 

Острый средний отит (ОСО)

S. pneumoniae — наиболее частая причина острого среднего отита у детей и взрослых. Заболевание обычно сопровождается повышением температуры тела до фебрильных цифр и болью в ухе на стороне поражения. Наиболее частое осложнение — мастоидит, но в настоящее время он встречается редко, как правило, при отсутствии АБТ или на фоне неадекватного лечения. 

Синусит

S. pneumoniae — наиболее распространенный патоген у пациентов с острым синуситом. Симптомы варьируют в зависимости от возраста пациента и стадии развития отдельных пазух. У детей младше 5 лет инфекция обычно ограничивается решетчатыми и верхнечелюстными пазухами. Острому бактериальному синуситу, как правило, предшествует вирусная инфекция верхних дыхательных путей, приводящая к отеку слизистой оболочки и назальной обструкции. Вслед за этим появляются гнойные выделения из носовых ходов, неприятный запах изо рта и кашель, усиливающийся в горизонтальном положении (обычно ночью) из-за постназального затекания слизи. 

Обострения хронического бронхита (ОХБ)

К симптомам относятся одышка, повышенная продукция вязкой мокроты, гнойная мокрота и кашель. 

Пневмония

Классическая пневмококковая пневмония часто развивается у детей старшего возраста и взрослых. Иногда ей предшествует респираторное вирусное заболевание. Она характеризуется острым началом с повышением температуры тела до фебрильных цифр, ознобом, продуктивным кашлем, болью в груди, одышкой. Аускультативно могут определяться хрипы. Примерно у половины пациентов наблюдается притупление перкуторного звука и ослабление дыхательных шумов локально.

У детей, особенно школьного и младшего возраста, симптомы пневмонии разнообразны и часто неспецифичны. Они могут включать легкие респираторные проявления, кашель (может отсутствовать), одышку, ограничение экскурсии легкого, абдоминальную боль или боль в груди. У пожилых пациентов основными симптомами могут быть тахипноэ и/или нарушение психического статуса. Температура тела может повышаться до субфебрильных цифр или оставаться в пределах нормы.

Наиболее распространенным осложнением пневмонии является плевральный выпот (до 40 % пациентов), однако только у 10 % из них объем жидкости достаточен для аспирации, и лишь 2 % случаев соответствуют диагностическим критериям эмпиемы. 

Инвазивные заболевания

Инвазивные формы обычно связаны с недавним инфицированием новым серотипом и обусловлены транслокацией S. pneumoniae из комменсальной ниши в стерильные локусы — кровь и спинномозговую жидкость. 

Менингит

S. pneumoniae способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Трансцитоз через эндотелиальные клетки сосудов мозговых оболочек, которые являются ключевыми компонентами ГЭБ, опосредуется адгезией пневмококков к рецепторам фактора активации тромбоцитов.

В странах, где реализована политика плановой вакцинации, S. pneumoniae является наиболее распространенной причиной спорадического бактериального менингита у детей и взрослых. Кроме того, пневмококк служит основной причиной рецидивирующего бактериального менингита после травм головы с переломом основания черепа или другой травмы с повреждением твердой мозговой оболочки.

У большинства пациентов наблюдаются повышение температуры тела до фебрильных цифр, раздражительность, рвота, вялость, выраженная головная боль, неврологические симптомы (изменение психического статуса, ригидность затылочных мышц с положительными симптомами Брудзинского и Кернига). У младенцев может наблюдаться выбухание родничка и отсутствие аппетита. У 20–25 % пациентов любого возраста развивается пневмококковый менингоэнцефалит с возникновением судорог.

Наиболее частые осложнения — снижение слуха (одностороннее и двустороннее) вплоть до полной потери и нарушения ментального статуса. Значимыми факторами риска потери слуха являются пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний и более тяжелое течение менингита. Риск летального исхода и значительного неврологического дефицита выше, чем при менингите, вызванном другими бактериями (например, Haemophilus influenzae типа B и Neisseria meningitidis). 

Бактериемия

Бактериемия — наиболее распространенная форма ИПИ. У детей младше 2 лет в большинстве случаев развивается первичная бактериемия, тогда как у взрослых пациентов она гораздо чаще связана с наличием очага инфекции (пневмония или менингит).

Симптомы обычно неспецифичны. У большинства пациентов повышение температуры тела развивается в течение 24 часов после получения положительных результатов посева крови.

Осложнения (примерно у 10 % пациентов) включают менингит, остеомиелит, пневмонию, инфекции мягких тканей и суставов, сепсис. Дети младше 20 месяцев подвержены более высокому риску персистирующей бактериемии или развития осложнений. 

Инфекции суставов и костей

S. pneumoniae является причиной остеомиелита и септического артрита у детей приблизительно в 4 и 20 % случаев соответственно.

Септический артрит часто сопровождается болью в суставе, отеком и гиперемией кожи. Обычно поражаются голеностопные и коленные суставы, при этом может быть затронут как один сустав, так и несколько. До половины пациентов имеют сопутствующий остеомиелит. Пациенты с протезами суставов или острой ревматической лихорадкой подвержены повышенному риску.

При остеомиелите у детей чаще поражаются бедренная и плечевая кости, у взрослых — позвонки. До 20 % пациентов имеют долгосрочные последствия. 

Инфекции мягких тканей

В редких случаях S. pneumoniae может вызвать инфекции мягких тканей — от легкой до тяжелой степени, включая целлюлит, миозит, периорбитальный целлюлит и абсцесс, особенно у иммунокомпрометированных пациентов. Симптомы зависят от локализации инфекции и обычно включают гиперемию, болезненность, локальное повышение температуры в области поражения, а также ограничение активных и пассивных движений из-за боли и/или отека. 

Перитонит

Первичный перитонит, вызванный гематогенной диссеминацией в брюшную полость, встречается редко, составляя менее 20 % всех случаев перитонита. У детей первичный перитонит обычно связан с сопутствующими заболеваниями (нефротический синдром и другие иммунокомпрометированные состояния), у взрослых — с воспалительными заболеваниями кишечника, циррозом печени или злокачественными новообразованиями.

К основным симптомам перитонита относятся абдоминальная боль и повышение температуры тела. 

Поражение сердца

При эндокардите чаще поражаются аортальный и митральный клапаны; осложнения включают деструкцию клапанов, сердечную недостаточность и эмболию. Симптомы — новые или изменяющиеся шумы в сердце, боли в мышцах и/или суставах, потливость, экзантема. У пациентов с алкоголизмом может наблюдаться триада: эндокардит, пневмония и менингит.

Перикардит в детском возрасте встречается достаточно редко. Симптомы включают повышение температуры тела, ортопноэ, шум трения перикарда, приглушение сердечных тонов, боль в груди с иррадиацией в шею, живот, плечо или спину, непродуктивный кашель. 

Факторы повышенного риска инфицирования S. pneumoniae

Условия и образ жизни:

• вдыхание сигаретного дыма / табакокурение;
• алкоголизм;
• употребление опиоидов;
• терапия глюкокортикостероидами;
• искусственное вскармливание;
• перенесенные ранее респираторные инфекции (включая грипп);
• пребывание в организованных коллективах с высокой скученностью людей (группы в детском саду, приюты для бездомных, общежития и казармы, тюрьмы);
• белково-энергетическая недостаточность;
• недавняя госпитализация в анамнезе.

Состояния:

• анатомическая или функциональная аспления;
• нейтропения.

Коморбидность:

• хроническая обструктивная болезнь легких;
• бронхиальная астма;
• цилиарная дискинезия;
• системная красная волчанка;
• апластическая анемия;
• ВИЧ-инфекция;
• цирроз печени;
• сахарный диабет;
• почечная недостаточность.

Нарушение синтеза антител:

• врожденная агаммаглобулинемия;
• общая вариабельная гипогаммаглобулинемия;
• селективный дефицит иммуноглобулина G;
• лимфомы;
• хронический лимфоцитарный лейкоз;
• множественная миелома.

Дефекты системы комплемента:

• отсутствие или снижение количества C1, C2, C3 или C4.

Возраст:

• дети до 2 лет;
• пожилые люди. 

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Диагностика инфекций, вызванных S. pneumoniae 

Лабораторная диагностика

К основным методам лабораторной диагностики пневмококковой инфекции относятся:

• микроскопия с окрашиванием по Граму и посев биоматериала (кровь, ликвор, мокрота, плевральная и суставная жидкость, кость, образцы абсцессов или тканей);
• тест на пневмококковый С-полисахаридный антиген в моче — быстрый и простой в использовании метод с высокой (97 %) специфичностью у взрослых (польза у детей сомнительна, так как многие дети являются носителями S. pneumoniae). Тест позволяет установить диагноз пневмококковой пневмонии после начала АБТ. Антигенурия может отсутствовать на ранних стадиях инфекции или у пациентов без бактериемии (чувствительность — 80 %). Метод обычно дополняет, но не заменяет традиционные способы культивирования. 

Диагностика неинвазивных инфекций

Конъюнктивит, средний отит, синусит

Микробиологическая диагностика обычно не проводится у пациентов с конъюнктивитом, ОСО или синуситом.

Диагностика ОСО у детей основывается на визуализации выбухания и гиперемии барабанной перепонки или оторее, а также на наличии боли в пораженном ухе.

Неподвижная барабанная перепонка подтверждает наличие выпота, но не позволяет дифференцировать гнойный процесс от экссудативного.

Пневмония

Посев мокроты обладает низкой чувствительностью и специфичностью, поэтому показан только иммунокомпрометированным пациентам с тяжелой пневмонией или при неэффективности терапии. У взрослых тест на антиген в моче рутинно не рекомендуется, за исключением случаев тяжелого течения. Комбинация окрашивания мокроты по Граму, посева и определения пневмококкового антигена повышает вероятность верификации диагноза. 

Диагностика инвазивных инфекций

Менингит

Для диагностики используют микроскопию с окрашиванием по Граму и/или посев спинномозговой жидкости. Экспресс-тесты на антигены (например, латексная агглютинация или иммуноферментный анализ) редко бывают более информативными, если пациент не получал АБТ до выполнения люмбальной пункции. Также применяют ПЦР ликвора (включая случаи с отрицательной культурой). Положительные результаты посева крови наблюдаются примерно у 90 % пациентов с менингитом.

Бактериемия

Посев крови имеет низкую чувствительность для выявления инфекций, вызванных S. pneumoniae. Бактериемия определяется примерно в 20 % случаев внебольничной пневмонии. Чувствительность ПЦР составляет около 57 %.

Другие инвазивные инфекции

У пациентов с поражениями мягких тканей, сердца, костей и суставов, а также с другими инвазивными инфекциями, образцы из соответствующих локусов и крови дают положительные результаты при окрашивании по Граму и/или посеве. У женщин с перитонитом, помимо стандартных образцов (кровь и перитонеальная жидкость), следует проводить забор отделяемого из влагалища для посева. 

Визуализационные методы

К основным визуализационным методам диагностики относятся:

• обзорная рентгенография органов грудной клетки (показана большинству пациентов с пневмонией и с симптомами ИПИ);
• ультразвуковое исследование;
• компьютерная томография;
• магнитно-резонансная томография.