Adenomiosi uterina: classificazione, diagnosi, sintomi, trattamento

L’adenomiosi è una condizione benigna dell’utero storicamente diagnosticata sulla base dell’esame istologico dopo l’isterectomia (rimozione dell’utero). La diagnosi si basa sulla visualizzazione di ghiandole endometriali ectopiche e stroma a una profondità minima di 2,5 mm sotto la giunzione endometriale con il miometrio ipertrofico e iperplastico. La visualizzazione di questa condizione avviene con tecniche come l’ecografia o la risonanza magnetica.

La prevalenza dell’adenomiosi varia dal 5 al 70%. Fino a 40 anni di età, la malattia colpisce 2 donne su 10, mentre tra i 40 e i 50 anni l’incidenza sale a 8 donne su 10. Tuttavia, l’incidenza dell’adenomiosi è difficile da stabilire a causa della mancanza di una definizione uniforme e di criteri diagnostici basati su tecniche diagnostiche non invasive. Non esistono caratteristiche cliniche patognomoniche dell’adenomiosi né criteri laparoscopici che possano essere applicati per diagnosticare questa malattia.

L’adenomiosi può essere accompagnata da altre patologie benigne estrogeno-dipendenti come l’endometriosi (70%), il mioma uterino (50%) e l’iperplasia endometriale (35%).

La patogenesi non è ancora chiara, ma sono state avanzate diverse teorie:

• Microtraumi spontanei o indotti della zona endometriale.
• Aumento dell’invasione patologica dell’endometrio nel miometrio.
• Metaplasia delle cellule staminali nel miometrio.
• Infiltrazione di cellule endometriali da parte del flusso mestruale retrogrado nella parete uterina sul lato sieroso.
• Induzione di lesioni adenomiali da parte di ormoni steroidei e ipofisari locali aberranti.
• Sviluppo uterino anomalo in risposta a modifiche genetiche ed epigenetiche.
• Una nuova area di ricerca è l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) e degli RNA lunghi non codificanti (lncRNA) nei focolai di adenomiosi.

Classificazione dell’adenomiosi uterina

Sono stati fatti tentativi di classificare l’adenomiosi in sottotipi in base ai risultati dell’esame istologico e delle tecniche di imaging, ma nessuno dei sistemi proposti è stato accettato nella pratica. La classificazione più semplice distingue l’adenomiosi diffusa da quella focale in base alla sua distribuzione nel miometrio.

L’adenomiosi diffusa è definita dalla presenza di focolai multipli nel miometrio ( <25% della superficie della lesione è circondata da miometrio normale), mentre l’adenomiosi focale appare come noduli isolati di miometrio ipertrofico ed endometrio ectopico.

Tuttavia, la patogenesi dell’adenomiosi rimane poco chiara e il rapporto tra l’estensione della malattia e le manifestazioni cliniche non è ancora chiaro, rendendo difficile la definizione di un trattamento standardizzato.

La letteratura russa distingue una classificazione che tiene conto della profondità della lesione:

• 1 – il sito della lesione si trova nella struttura dello strato sottomucoso;
• 2 – il processo patologico interessa meno della metà dello spessore del miometrio;
• 3 – è coinvolto l’intero strato muscolare dell’utero;
• 4 – la lesione si estende oltre l’utero.

Modelli 3D di adenomiosi uterina:

Adenomiosi di grado 1

Adenomiosi di grado 2

Adenomiosi di grado 3

Adenomiosi di grado 4

Secondo la classificazione di Bird et al, le lesioni adenomiali vengono classificate in base alla profondità dell’invasione riflessa nello strato interessato dell’utero e al grado di coinvolgimento misurato dal numero di ghiandole endometriali osservate nel campo del microscopio a bassa potenza.

Il grado uno è l’adenomiosi sub-basale/subendometriale (adenomiosi in un campo visivo al di sotto dell’endometrio “basale”, ma senza ulteriore invasione).

Il grado due rappresenta l’infiltrazione dell’adenomiosi nella parte centrale del miometrio, mentre il grado tre rappresenta l’infiltrazione dell’adenomiosi oltre la parte centrale del miometrio.

Gli autori hanno anche dimostrato una correlazione diretta tra la gravità della dismenorrea e la profondità della penetrazione. Il 4,3% delle donne con adenomiosi di grado I ha riportato dismenorrea, rispetto al 42,4% delle donne con grado II e all’83,3% delle donne con grado III.

Un’altra caratteristica istopatologica descritta nelle persone con adenomiosi profonda è il deposito di emosiderina che circonda le lesioni adenomiali. Questo fenomeno è causato dal sanguinamento dei focolai endometriali ectopici e suggerisce che il deposito di emosiderina possa riflettere l’estensione e la gravità dell’adenomiosi, ma il significato di questo risultato rimane poco chiaro.

Levgur et al. hanno descritto la profondità dell’adenomiosi come una percentuale della lesione rispetto allo spessore del miometrio, in modo tale che:

• superficiale – meno del 40% dello spessore del miometrio;
  
• intermedio – 40-80% dello spessore;
  
• profondo – superiore all’80% dello spessore.

Inoltre, hanno notato la presenza di dismenorrea nel 77,8% delle pazienti con lesioni profonde rispetto al 12,5% con lesioni intermedie. I focolai miometriali superficiali non erano associati a dismenorrea o menorragia.

Hulka et al. hanno introdotto una nuova categoria di adenomiosi focale, definendo il termine“adenomioma“, in aggiunta alle classificazioni precedenti. Rassmussen et al. hanno proposto una classificazione istologica basata su biopsie endometriali mediante resezione endometriale transcervicale (TCRE). Lo studio viene eseguito prelevando una biopsia di ≥5 mm di profondità del miometrio.

L’adenomiosi interna comporta un’invasione del miometrio senza contatto con l’endometrio basale ≥2 mm.

La zona di connessione dentellata è un’invasione miometriale >di 3 mm con aderenza all’endometrio basale.

La zona connettivale lineare corrisponde all’assenza o a lesioni miometriali ≤3 mm a contatto con l’endometrio basale.

Classificazione dell’adenomiosi uterina

Diagnosi dell’adenomiosi uterina

I criteri proposti dal MUSA, basati sui risultati dell’ecografia transvaginale, vengono utilizzati per la diagnosi clinica. Sebbene il MUSA abbia fornito linee guida uniformi per il riconoscimento e l’identificazione dei segni delle lesioni adenomiali, non ha creato una classificazione dell’adenomiosi. Dato che l’ecografia è un metodo di valutazione soggettivo, è difficile standardizzare e creare una classificazione.

Secondo la classificazione MUSA, tutti i segni dell’adenomiosi possono essere suddivisi in segni diretti e indiretti. I segni diretti indicano la presenza di tessuto endometriale ectopico nel miometrio. I segni indiretti sono quelli secondari alla presenza di tessuto endometriale nel miometrio, come l’ipertrofia muscolare (utero globoso) o gli artefatti (ad esempio l’ombreggiatura).

Segni diretti di adenomiosi

1. Cisti miometriali

Secondo la classificazione MUSA, le cisti miometriali sono definite come masse arrotondate nel miometrio. Il contenuto delle cisti può essere anecogeno, a bassa ecogenicità, a vetro smerigliato o a ecogenicità mista. Le cisti possono essere circondate da un bordo iperecogeno. Le dimensioni delle cisti miometriali non hanno una dimensione minima o massima e il bordo iperecogeno non è una caratteristica necessaria. Gli esperti raccomandano l’uso dell’ecografia color Doppler per identificare i vasi sanguigni, che aiuta nella diagnosi differenziale con le cisti miometriali.

2. Isolotti iperecogeni

Gli isolotti iperecogeni sono stati definiti come aree iperecogene nel miometrio e possono essere regolari, irregolari o poco definiti. Tuttavia, gli isolotti iperecogeni non dovrebbero avere alcuna associazione con l’endometrio. La distanza minima dall’endometrio non è stata definita con precisione perché può essere individualmente arbitraria. Anche il diametro minimo e il numero di isolotti iperecogeni non sono stati determinati.

3. Linee e gemme subendometriali ecogene

Gli esperti osservano che la valutazione di queste caratteristiche è difficile a causa della mancanza di immagini ecografiche 3D, della difficoltà di riconoscere il confine endometrio-miometrio e della zona connettivale invisibile. La definizione di questa caratteristica nella dichiarazione di consenso MUSA era la seguente: “Si possono osservare linee subendometriali iperecogene o bouton che interrompono la zona connettivale. Le linee subendometriali iperecogene sono (quasi) perpendicolari alla cavità endometriale e sono in connessione con l’endometrio. Tuttavia, gli esperti notano che qualsiasi forma di invasione del tessuto endometriale nel miometrio può essere un segno di adenomiosi, anche se non ha l’aspetto di linee o gemme”.

Segni indiretti di adenomiosi

1. Utero globoso

Un utero globoso viene diagnosticato quando lo strato sieroso diverge dalla cervice in almeno due direzioni (anteriore, posteriore o laterale) invece di seguire un percorso parallelo all’endometrio. In questo caso, i diametri misurati (lunghezza, larghezza e profondità) dell’utero sono approssimativamente uguali, con una tipica forma sferica. Tutti concordano sul fatto che questo segno possa essere un falso positivo in presenza di un mioma o di un’anomalia intracavitaria.

2. Ispessimento asimmetrico del miometrio

Viene calcolato il rapporto tra lo spessore della parete anteriore e posteriore. Un rapporto di circa 1 indica che le pareti miometriali sono simmetriche, mentre un rapporto superiore o inferiore a 1 indica un’asimmetria, sebbene questa valutazione sia soggettiva. Un altro segno indiretto è una differenza di spessore delle pareti endometriali superiore a 5 mm. È bene ricordare che l’asimmetria uterina può essere associata a contrazioni uterine temporanee o alla presenza di un mioma uterino.

3. Ombreggiatura del ventilatore

Questa ombreggiatura è definita dalla presenza di bande lineari iperecogene, talvolta alternate a bande lineari ipoecogene. L’ombreggiatura a ventaglio si valuta meglio in modalità scala di grigi. I problemi diagnostici possono derivare da altre lesioni che causano ombreggiature, come il mioma o la fibrosi della cicatrice cesarea.

4. Attraverso la vascolarizzazione

La vascolarizzazione circonferenziale è caratterizzata dalla presenza di vasi sanguigni perpendicolari alla cavità uterina/sierosa che attraversano la lesione. Tale vascolarizzazione è probabilmente presente nell’adenomiosi diffusa, ma la vascolarizzazione circonferenziale, che di solito si osserva intorno al mioma, può essere presente anche in presenza di adenomiosi. I vasi all’interno della massa possono essere presenti nel mioma; la vascolarizzazione end-to-end, cioè i vasi che attraversano la lesione, non è caratteristica del mioma. Questa caratteristica è adatta a distinguere l’adenomiosi dal mioma.

5. Zona di collegamento irregolare

La definizione di questo criterio presenta diversi problemi., In primo luogo, è difficile valutare la zona di connessione senza l’imaging 3D. Secondo il MUSA, la zona di connessione può essere irregolare a causa di aree cistiche, punti iperecogeni e linee iperecogene. L’entità dell’irregolarità della zona connettivale è espressa come la differenza tra lo spessore massimo e minimo della zona connettivale. In secondo luogo, il grado di irregolarità è definito come una valutazione soggettiva della percentuale di zona connettiva irregolare (< 50% o ≥ 50%). La zona connettivale deve essere valutata con un’ecografia 3D nei piani sagittale, trasversale e coronale e la determinazione dello spessore della zona connettivale non è un criterio diagnostico obbligatorio.

6. Zona di connessione interrotta

Si parla di zona di connessione interrotta quando una parte della zona di connessione non può essere visualizzata né in ecografia 2D né in 3D in nessun piano. Una zona di connessione ininterrotta significa che la zona di connessione è chiaramente visibile in tutti i piani dell’ecografia 2D o in tutti i piani dell’ecografia 3D.

Risonanza magnetica degli organi pelvici

Un’analisi congiunta di studi ha dimostrato che la sensibilità della risonanza magnetica nella diagnosi di adenomiosi è di circa il 78% e la specificità del 93%. Sebbene anche l’ecografia transvaginale abbia una sensibilità e una specificità simili, i risultati dell’ecografia sono troppo eterogenei per essere combinati. Pertanto, i sistemi basati sulla risonanza magnetica offrono maggiore obiettività e coerenza nella classificazione dell’adenomiosi. La risonanza magnetica è in grado di distinguere l’anatomia zonale dell’utero e di visualizzare la zona di transizione(Junctional Zone, JZ), consentendo la diagnosi di lesioni in qualsiasi parte dell’endometrio e del miometrio. La più completa delle classificazioni recenti è il sistema proposto da Kobayashi et al. che comprende cinque componenti e li classifica come segue.

Classificazione dell’adenomiosi in base alla risonanza magnetica (sistema Kobayashi, 2020)

Il punteggio finale viene quindi riportato in quattro lettere con numeri corrispondenti in base ai risultati della risonanza magnetica.

Isteroscopia

Nelle pazienti con sanguinamento uterino anomalo, l’isteroscopia può essere un valido metodo diagnostico che, da un lato, fornisce una visualizzazione diretta della cavità uterina e, dall’altro, permette di prelevare materiale per l’esame istologico. Sebbene l’ispezione visiva non consenta di formulare una diagnosi, sono state individuate alcune caratteristiche che possono indicare la presenza di adenomiosi: marcata ipervascolarizzazione sulla superficie endometriale, endometrio irregolare con piccoli fori, il cosiddetto“pattern endometriale a fragola” e lesioni cistichefibrotichee/o emorragiche. Informazioni più dettagliate possono essere ottenute durante l’esame istologico dopo aver effettuato una biopsia con un resettoscopio ad ansa diatermica.

Quadro clinico

L’adenomiosi è asintomatica in un terzo dei casi. I sintomi clinici più comuni sono menorragia (fino al 50% delle pazienti), dismenorrea, metrorragia, sanguinamento uterino anomalo, dolore pelvico cronico, dispareunia e infertilità. Il meccanismo esatto della relazione tra adenomiosi e infertilità non è ancora chiaro. Ad oggi, sono stati proposti diversi fattori che si concentrano su quattro percorsi putativi:

1. Le anomalie intracavitarie e l’aumento della peristalsi uterina causano una migrazione anomala degli spermatozoi. Le distorsioni anatomiche intracavitarie causate dall’iperperistalsi uterina e dall’infiammazione possono alterare l’asse della cavità uterina e potenzialmente compromettere la migrazione dello sperma e il trasporto dell’embrione. Le onde di contrazione anomale del miometrio provocano un trasporto anomalo degli spermatozoi attraverso la cavità uterina e possono anche portare a un aumento della pressione intrauterina.
   
2. L’anomalia del metabolismo degli steroidi nell’endometrio, la maggiore risposta infiammatoria e l’aumento dell’ambiente ossidativo intrauterino portano a un’alterazione della funzione e della suscettibilità dell’endometrio.
   
3. La compromissione dell’impianto può derivare dall’infiammazione, dalla mancanza di un’adeguata espressione delle molecole di adesione (integrine) e dalla diminuzione dell’espressione dei marcatori di impianto.
   
4. La comparsa di endometrite cronica dovuta a un’infezione microbica intrauterina può essere associata a un esito negativo della fertilità nelle donne con adenomiosi.

È importante notare che l’endometriosi si presenta nel 54-90% dei casi in pazienti con adenomiosi. Pertanto, non si può affermare che la causa dell’infertilità sia legata all’adenomiosi piuttosto che all’endometriosi concomitante, poiché l’endometriosi è una malattia ben nota che causa infertilità.

Trattamento dell’adenomiosi uterina

Terapia farmacologica

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono ampiamente utilizzati per trattare il dolore associato all’endometriosi, ma ci sono solo pochi studi randomizzati che dimostrano l’uso dei FANS nell’endometriosi e nessuno nell’adenomiosi. I FANS possono avere effetti negativi sulla fertilità. I farmaci possono sopprimere l’ovulazione, ma è stato dimostrato che i FANS possono essere utilizzati come co-trattamento per la fecondazione assistita.

I contraccettivi orali combinati sono utilizzati nel trattamento dell’adenomiosi per ridurre il sanguinamento mestruale attraverso la decidualizzazione e la successiva atrofia dell’endometrio. Nelle pazienti con dismenorrea e menorragia, l’uso di contraccettivi orali riduce il rischio di sintomi. La terapia contraccettiva orale fornisce un controllo soddisfacente del dolore a lungo termine in due terzi delle donne con endometriosi o adenomiosi sintomatica. Tuttavia, non ci sono informazioni pubblicate sull’effetto della terapia contraccettiva orale sul successivo miglioramento della fertilità.

Gli analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine sono stati utilizzati per indurre uno stato di ipoestrogenismo permanente nelle donne con adenomiosi istologicamente confermata. Tuttavia, non ci sono molti dati sul loro effetto sulla fertilità futura. Gli studi pubblicati non hanno mostrato alcun miglioramento della fertilità dopo il trattamento con analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine in combinazione con la microchirurgia conservativa.

I progestinici hanno effetti antiproliferativi e antinfiammatori sull’adenomiosi. Sono risultati parzialmente efficaci nel controllare i sintomi del dolore associati all’adenomiosi. I progestinici aiutano a ridurre il volume dell’utero e a diminuire il rischio di emorragie uterine anomale, ma il loro effetto sulla fertilità non è stato sufficientemente studiato.

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Trattamento chirurgico

La resezione endometriale è efficace e indicata nelle pazienti con lesioni limitate alla giunzione endometriale ed è un trattamento per il sanguinamento uterino anomalo ricorrente. Tuttavia, nelle pazienti che desiderano una gravidanza, la resezione endometriale è controindicata. La distruzione dell’endometrio e della zona di transizione può causare gravi complicazioni come l’interruzione della gravidanza, il travaglio pretermine e anomalie della placenta nelle donne che pianificano una gravidanza.

L‘embolizzazione è stata descritta anche come un trattamento efficace per i sintomi derivanti dall’adenomiosi. Una complicanza pericolosa dell’embolizzazione è lo sviluppo di un’insufficienza ovarica prematura. Questo può compromettere sia la produzione ormonale che la riserva ovocitaria, portando a un’amenorrea prematura e iatrogena e all’infertilità. La ricettività dell’endometrio si riduce dopo questo intervento, quindi l’embolizzazione è controindicata anche nelle donne che pianificano una gravidanza, ma è efficace nelle donne in premenopausa.

L‘ultrasuono focalizzato ad alta intensità (HIFU) utilizza l’effetto termico del fascio di ultrasuoni per indurre la necrosi coagulativa nella lesione adenomiosica mirata. La lesione deve essere chiaramente visibile all’ecografia o alla risonanza magnetica per guidare accuratamente gli ultrasuoni. Ciò significa che questo metodo non sarà efficace per le forme diffuse di adenomiosi. Il periodo di riabilitazione dopo questa procedura è più breve per la pianificazione della gravidanza rispetto al trattamento chirurgico, ma il tempo esatto non è stato stabilito.

Il metodo chirurgico classico che prevede l’asportazione di una quantità significativa di miometrio in caso di lesioni adenomiosiche può provocare una riduzione della capacità miometriale uterina e cicatrici.

L‘elettrocoagulazione viene applicata anche a lesioni focali o diffuse. Tuttavia, il principale svantaggio dell’elettrocoagulazione è la mancanza di precisione rispetto all’escissione chirurgica e la mancanza di un controllo completo dell’operazione.

L‘isterectomia è il trattamento definitivo per le pazienti che non hanno piani riproduttivi.