Метастатическое поражение головного мозга: классификация, этиология, симптомы, диагностика, лечение и прогноз

Метастазы — наиболее распространенные внутричерепные опухоли у взрослых, встречающиеся чаще, чем первичные опухоли мозга. В большинстве случаев метастатическое поражение головного мозга диагностируется на фоне уже установленного системного злокачественного процесса, однако у части пациентов оно может быть первым проявлением опухоли.

Этиология 

5 первичных опухолей отвечают за ~80% всех мозговых метастазов:

• Рак легкого (30–60 % от всех метастазов в головном мозге).
• Рак молочной железы (10–30 % от всех метастазов). 
• Меланома (5–20 % от всех метастазов). При этом меланома обладает самой высокой индивидуальной частотой метастазирования в мозг — у 25–60% больных с диссеминированной меланомой выявляется мозговое поражение.
• Рак почки (5–10 % от всех метастазов).
• Колоректальный рак (1–3 % от всех метастазов).

Метастазы в мозге преимущественно формируются гематогенно, клетки проникают через гематоэнцефалический барьер, задерживаются на границе серого и белого вещества из-за сосудистых особенностей этой зоны.

Эпидемиология

На момент первичного диагноза метастазы в мозге обнаруживаются примерно у 2% всех пациентов со всеми типами опухолей и у 12-15% пациентов с уже распространенным (метастатическим) заболеванием.

В течение болезни метастазы в головном мозге развиваются у 10–30% пациентов с солидными злокачественными опухолями. Для некоторых видов новообразований частота может доходить до 40–50% в группах высокого риска (HER2+ и трижды негативные опухоли молочной железы, меланома, немелкоклеточный рак легкого).

Аутопсийные исследования показывают, что метастазы в мозге находят примерно у 25% пациентов с онкологическими заболеваниями, даже если их не обнаруживали при жизни.

Лептоменингеальные метастазы (по мозговым оболочкам) чаще встречаются при раке молочной железы, меланоме, лимфоме, немелкоклеточном раке легкого.

Анатомия

Большинство (80%) метастазов в ЦНС располагаются супратенториально, т.е. поражают полушария головного мозга. 

До 20% располагается инфратенториально (мозжечок, ствол мозга). Мозговые оболочки задействованы до 8% случаев.

Наиболее частая локализация метастазов — граница серого и белого вещества.

Классификация метастазов в головном мозге

По числу метастатических очагов

• Солитарные – 1 очаг;
• Олигометастазы – 2-4;
• Множественные – ≥5 очагов (в некоторых классификациях — ≥10).

Эта оценка применяется при выборе между радиохирургией (SRS), лучевой терапией всего мозга (WBRT) и хирургией.

По размеру

• Малые – <10 мм;
• Средние – 10–30 мм;
• Крупные – больше 30 мм.

Малые очаги доступны для стереотаксической радиохирургии (SRS). Очаги среднего размера (10–30 мм) обычно подразумевают дозовые ограничения при проведении однократной стереотаксической радиохирургии (или требуют фракционирования), а очаги >30 мм часто рассматриваются для хирургического удаления или фракционированной радиохирургии (крупная общая доза разбивается на части и доставляется в несколько этапов), поскольку однофракционная SRS в таких случаях сопряжена с высоким риском радионекроза и отека.

По структуре метастаза

• Солидный метастаз – типичная форма, паренхиматозные очаги (характерны для рака легкого, молочной железы, почки, меланомы).
• Кистозный метастаз представлен почти полностью жидким (анэхогенным или гипоинтенсивным на МРТ Т1) компонентом с тонкой стенкой и минимальным солидным участком, что обычно свидетельствует о медленном росте. Такой тип метастазов наиболее характерен для папиллярного рака щитовидной железы и муцинозных карцином желудочно-кишечного тракта.
• Кистозно-солидный метастаз – смешанная структура, содержит как выраженный жидкостный компонент, так и заметный солидный участок, часто с неравномерным накоплением контраста (HER2+ рак молочной железы, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого EGFR+, рак почки).
• Геморрагический метастаз – с высоким риском кровоизлияния (меланома, рак почки, хориокарцинома).
• Лептоменингеальные метастазы – диссеминация по ликвору (HER2+ и трижды-негативный рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, меланома, медуллобластома).

Клиническое значение структуры метастаза

• Кистозные и геморрагические метастазы чаще вызывают судороги и отек, повышенный риск вклинения.
• Крупные кистозные метастазы плохо поддаются SRS и чаще требуют хирургии.
• Геморрагические (меланома, рак почки) могут чаще рецидивировать после SRS, имеют высокий риск кровоизлияния.

Клинические проявления

Симптоматика зависит от размера, локализации, темпа роста и количества очагов, а также вовлеченности ликворных пространств и отека мозга. Обычно дебют острый или подострый. 

Симптомы метастатического поражения головного мозга

• Головная боль 35–70% (из-за внутричерепной гипертензии);
• Очаговая неврологическая симптоматика 30–60% (двигательный дефицит, афазия и др.);
• Судороги 15–35% (чаще при поражении коры, особенно височно-теменных и лобных долей; частота выше при меланоме и метастазах почки);
• Когнитивные нарушения и изменение поведения 20–40% (ассоциированы с лобными очагами, отеком, повышенным ВЧД);
• Тошнота и рвота 15–30% (особенно по утрам);
• Нарушения координации и походки (атаксия) 10–25% (мозжечковые и стволовые метастазы);
• Зрительные нарушения (гемианопсия, диплопия) 10–20% (поражение затылочной доли, ствола мозга или черепных нервов).

Влияние локализации очага на клинические проявления

• Лобная доля: изменения поведения, абулия, двигательные и речевые нарушения;
• Теменная доля: двигательные и чувствительные нарушения, судороги;
• Височная доля: речевые нарушения (афазия), судороги, слуховые галлюцинации;
• Затылочная доля: зрительные нарушения;
• Мозжечок: атаксия, головокружение, рвота;
• Ствол мозга: дизартрия, диплопия, парезы лицевых нервов.

До 20–30% метастазов бессимптомны и выявляются при уточняющей диагноз визуализации.

Острые и угрожающие симптомы

Острое нарушение сознания / судорожный статус / выраженная рвота + головная боль могут свидетельствовать о:

• Дислокации (вклинении) мозга;
• Декомпенсации с нарастанием отека мозга;
• Кровоизлиянии (типично при меланоме, раке почки, хориокарциноме);
• Обструктивной гидроцефалии (при инфратенториальных опухолях задней черепной ямки).

Эти состояния требуют экстренных мер (купирования судорог, противоотечной терапии, экстренной визуализации (КТ / МРТ с контрастированием) и, вероятно, неотложного нейрохирургического вмешательства).

Диагностика метастазов в головном мозге

Основные методы

• МРТ с контрастом — «золотой стандарт». Метод наиболее чувствительный и позволяет выявлять даже мелкие (<5 мм) и бессимптомные метастазы.
• КТ с контрастом — альтернатива при противопоказаниях к МРТ. Метод менее чувствительный, но хорошо выявляет крупные очаги, кровоизлияния, выраженный масс-эффект.

Дополнительные методы

• ПЭТ-КТ, биопсия (при диагностических сомнениях).
• Оценка системного статуса пациента как стандарт стадирования и онкопоиска (КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, ПЭТ-КТ).
• Молекулярный профиль метастаза (EGFR, ALK, HER2, BRAF и др.) определяется после получения гистологического материала и оказывает прямое влияние на выбор системной терапии и прогноз.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с другими очаговыми поражениями головного мозга. Ключевые признаки, указывающие на метастазы, — это наличие известного первичного онкологического заболевания в анамнезе, множественность очагов, их типичная локализация на границе серого и белого вещества (кортикосубкортикальная), выраженный перифокальный отек и четкое кольцевидное усиление при МРТ с контрастом.

Основные состояния, с которыми необходимо дифференцировать метастазы:

Первичная опухоль мозга

Постепенное начало, фокальные неврологические симптомы, судороги, головная боль. На МРТ обычно инфильтративное или солидное образование (часто одиночное, в отличие от метастазов), отек, масс-эффект, неоднородное накопление контраста.

Абсцесс мозга

Часто лихорадка, лейкоцитоз и инфекционный источник (отит, синусит, бактериемия). Имитирует опухоль по МРТ (также имеет кольцевидное усиление), но имеет четкое ограничение диффузии (DWI+) в центре. МР-спектроскопия выявляет специфические аминокислоты/метаболиты.

Лимфома ЦНС

По МРТ гомогенное усиление и расположение в глубоких структурах мозга, особенно у иммуносупрессированных пациентов. Высокое ограничение диффузии (DWI+), возможен быстрый регресс после стероидов — важно избегать их до биопсии.

Радиационный некроз

Возникает через месяцы–годы после лучевой терапии, может имитировать рецидив или новый метастаз. Отличается по MR-перфузии и ПЭТ (некроз — гипоперфузия, гипометаболизм), может уменьшаться на стероидах.

Рассеянный склероз

(Особенно опухолеподобная форма). Молодой возраст, многоочаговые поражения в белом веществе, FLAIR-гиперинтенсивные без масс-эффекта и контрастирования; клиника — рецидивирующая, с ремиссиями, часто у молодых.

Инсульт

(Особенно в подострой фазе, когда может быть кольцевидное усиление). Внезапное начало, очаговый неврологический дефицит, зона ишемии видна на МРТ DWI/ADC (ограничение диффузии), чаще локализуется по сосудистым бассейнам.

Аневризма

Внезапная головная боль, при КТ/МРТ с контрастом – сосудистое образование, на ангиографии – расширение артерии, субарахноидальное кровоизлияние.

Энцефалит

Подострое начало, лихорадка, спутанность сознания, судороги — без очаговой массы. На МРТ изменения обычно диффузные, часто в височных долях (например, при герпетическом энцефалите), без масс-эффекта.

Тромбоз кавернозного синуса

Острое начало с головной (часто односторонней) болью, отеком век, офтальмоплегией, снижением зрения. МРТ/МР-венография выявляет тромб в венозных синусах. Часто имеется инфекция области лица, носа, синусов.

Кластерная головная боль

Резкие боли вокруг глаза, слезотечение, ринорея, продолжаются минутами, рецидивируют сериями — не сопровождаются неврологическим дефицитом. Нет структурных изменений на МРТ.

Идиопатическая гидроцефалия

Часто у пожилых людей, триада симптомов (нарушение походки, деменция, недержание мочи), может быть головная боль и тошнота, на МРТ расширение желудочковой системы без очаговых масс.

Метаболические нарушения

Вызывают диффузные, а не очаговые симптомы (спутанность, судороги, тремор), без очаговой массы на МРТ. Общие анализы (глюкоза, натрий, ферменты печени, креатинин, мочевина и др.) помогают выявить причину.

Лечение метастатического поражения головного мозга

Основные методы лечения

• Хирургическое удаление или биопсия для уточнения диагноза;
• Стереотаксическая радиохирургия (SRS);
• Облучение всего мозга (WBRT);
• Системная (чаще таргетная) терапия для определенных типов опухолей (например, при EGFR+, ALK+, BRAF+ и др.).

Общие принципы

• Индивидуализация стратегии в зависимости от числа очагов, функционального статуса пациента, системного контроля заболевания и молекулярного подтипа опухоли.
• Симптомное лечение: глюкокортикоиды, противосудорожные препараты, антикоагулянты и др.

Лечение при одиночных метастазах

• Хирургия: при крупных, симптомных, поверхностных (т.е. доступных для удаления), жизнеугрожающих очагах. Повышает продолжительность жизни у пациентов с хорошим функциональным статусом.
• SRS (стереотаксическая радиохирургия) – альтернатива при труднодоступных или мелких очагах (<3 см), эффективна как после хирургии, так и как самостоятельный метод. Иногда применяется перед хирургическим удалением с целью снижения вероятности рецидива.
• WBRT (облучение всего мозга): как адъювант (после хирургии) и/или при невозможности SRS и хирургического лечения.

Лечение при множественных метастазах

• До 4 очагов (<3 см каждый) — предпочтительно SRS;
• 5–10 очагов — SRS допустим у отобранных пациентов;
• >10 очагов или >3 см — WBRT остается стандартом.

WBRT (облучение всего мозга): эффективность и побочные эффекты

Эффект облучения всего мозга (WBRT) заключается в контроле (стабилизации) внутричерепных очагов и снижении частоты внутричерепных рецидивов.

Используется при множественных (>10) метастазах и при невозможности радиохирургии SRS, а также при лептоменингеальном поражении.

Побочные эффекты:

• Когнитивное снижение;
• Лейкоэнцефалопатия (диффузное поражение белого вещества головного мозга);
• Радиационный некроз (вероятность повышается при повторной лучевой терапии).

Современные подходы: использование мемантина (NDMA-антагонист) и лучевой терапии (IMRT) с исключением гиппокампа снижают риск когнитивных расстройств.

Роль лекарственной терапии

Проблемы лекарственного лечения метастазов в головном мозге:

1. Гематоэнцефалическийбарьер (ГЭБ):

• Физиологический фильтр, препятствующий проникновению большинства химиопрепаратов в ткань мозга. Большинство классических цитостатиков (цисплатин, паклитаксел, доцетаксел) имеют низкую проникающую способность через ГЭБ.
• Частично нарушается в зоне метастазов, но не всегда достаточно для эффективной концентрации препарата.

2. Гетерогенность опухоли:

• Молекулярный профиль метастазов может отличаться от первичной опухоли.

3. Иммунопривилегированная среда мозга:

• Меньшая активность Т-клеток и антигенпрезентирующих клеток ограничивает эффективность иммунотерапии.

Таргетная терапия показывает обнадеживающие результаты (внутричерепной контроль может достигать более 50-80%). Применяется для опухолей с потенциальной чувствительностью к терапии (напр., рак легкого c EGFR/ALK, меланома c BRAF, HER2+ рак молочной железы). Использование таргетной терапии или иммунотерапии может отсрочить или заменить лучевую терапию.

Иммунотерапия (PD-1/PD-L1 ингибиторы) может быть эффективна при метастатическом немелкоклеточном раке легкого, меланоме и HER2+ раке молочной железы.

CAR-T-терапия направлена на опухоли, экспрессирующие определенные антигены, отличные от нормальной ткани мозга и в клинических исследованиях демонстрирует обнадеживающие результаты, однако пока рутинно не применяется (метод проходит клинические испытания и в настоящее время в онкологии ЦНС является экспериментальным, исследования ограничены из-за риска системной токсичности и непредсказуемости эффектов в ЦНС).

Прогноз при метастазах в головном мозге

Шкала Disease-Specific Graded Prognostic Assessment (ds-GPA) – наиболее точный прогностический инструмент при метастатическом поражении головного мозга. Учитывает биологические и молекулярные характеристики первичных опухолей (помимо стандартных для GPA возраста, функционального состояния по шкале Карновского KPS, количества метастазов в головном мозге и экстрацеребральных метастазов). 

Шкала применяется при метастатическом поражении головного мозга при раке легкого, меланоме, раке молочной железы, почки и колоректальном раке.

На практике при метастатическом поражении головного мозга следует избегать жестких и универсальных схем прогнозирования, отдавая предпочтение индивидуализированному подходу, основанному на типе первичной опухоли, молекулярном профиле, функциональном статусе пациента и доступных методах лечения.

Современное лечение метастатического поражения головного мозга требует мультидисциплинарного подхода, основанного на типе первичной опухоли и молекулярных характеристиках метастаза, количестве и локализации очагов, а также общем состоянии пациента. Стереотаксическая радиохирургия SRS и таргетная терапия становятся предпочтительными у большинства пациентов с ограниченным числом метастазов и чувствительными опухолями.