Hirnmetastasen: Klassifizierung, Ätiologie, Symptome, Diagnose, Behandlung und Prognose

Metastasen sind die häufigsten intrakraniellen Tumoren bei Erwachsenen und treten häufiger auf als primäre Hirntumoren. Metastasen im Gehirn werden in den meisten Fällen nach einem bereits bestehenden systemischen malignen Prozess diagnostiziert, bei einigen Patienten können sie jedoch auch die erste Manifestation des Tumors sein.

Ätiologie

5 Primärtumoren sind für ~80 % aller Hirnmetastasen verantwortlich:

• Lungenkrebs (30-60 % aller Hirnmetastasen).
• Brustkrebs (10-30 % aller Metastasen).
• Melanom (5-20 % aller Metastasen). Gleichzeitig weist das Melanom die höchste individuelle Metastasierungsrate zum Gehirn auf: Bei 25–60 % der Patienten mit metastasiertem Melanom wird eine Hirnläsion festgestellt.
• Nierenkrebs (5-10 % aller Metastasen).
• Darmkrebs (1-3 % aller Metastasen).

Metastasen im Gehirn entstehen überwiegend hämatogen; die Zellen durchdringen die Blut-Hirn-Schranke und verbleiben aufgrund der Gefäßmerkmale dieses Bereichs an der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz.

Epidemiologie

Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose werden bei etwa 2 % aller Patienten mit allen Tumorarten und bei 12-15 % der Patienten mit bereits fortgeschrittener (metastasierter) Erkrankung Hirnmetastasen festgestellt.

Im Verlauf der Erkrankung entwickeln sich bei 10-30 % der Patienten mit soliden Malignomen Hirnmetastasen. Bei einigen Arten von Neoplasien kann die Inzidenz in Hochrisikogruppen bis zu 40-50 % betragen (HER2-positive und dreifach negative Brusttumoren, Melanome, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs).

Autopsieuntersuchungen zeigen, dass bei etwa 25 % der Krebspatienten Hirnmetastasen gefunden werden, auch wenn diese zu Lebzeiten nicht entdeckt wurden.

Leptomeningeale Metastasen (entlang der Meningen) treten häufiger bei Brustkrebs, Melanomen, Lymphomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs auf.

Anatomie der Herpangina

Die Mehrheit (80 %) der ZNS-Metastasen befindet sich supratentoriell, d. h. sie betrifft die Gehirnhälften.

Bis zu 20 % befinden sich infratentoriell (Kleinhirn, Hirnstamm). Hirnhäute sind in bis zu 8 % der Fälle betroffen.

Die häufigste Lokalisation von Metastasen ist die Grenze zwischen grauer und weißer Substanz.

Klassifizierung von Hirnmetastasen

Nach Anzahl der Metastasenherde

• Einzeln – 1 Herd;
• Oligometastasen – 2-4;
• Mehrfach – ≥5 Herde (≥10 in einigen Klassifikationen).

Diese Beurteilung wird bei der Entscheidung zwischen Radiochirurgie (SRS), Ganzhirnbestrahlung (WBRT) und Operation herangezogen.

Nach Größe

• Klein – <10 mm;
• Mittelgroß – 10-30 mm;
• Groß – größer als 30 mm.

Kleine Herde sind für die stereotaktische Radiochirurgie (SRS) verfügbar. Mittlere Herde (10-30 mm) erfordern in der Regel Dosisbeschränkungen für eine einzelne stereotaktische Radiochirurgie (oder erfordern eine Fraktionierung), und Herde > 30 mm werden häufig für eine chirurgische Entfernung oder fraktionierte Radiochirurgie in Betracht gezogen (die große Gesamtdosis wird aufgeteilt und in mehreren Schritten verabreicht), da eine SRS mit einer einzigen Fraktion in solchen Fällen ein hohes Risiko für Radionekrose und Ödeme birgt.

Nach Struktur der Metastasen

• Solide Metastasen sind die typische Form, parenchymatöse Herde (charakteristisch für Lungen-, Brust-, Nieren- und Melanomkrebs).
• Zystische Metastasen zeigen sich als fast vollständig flüssige (anechogene oder hypointensive auf T1-MRT) Komponente mit einer dünnen Wand und minimalem festen Bereich, was in der Regel auf ein langsames Wachstum hindeutet. Diese Art der Metastasierung ist am charakteristischsten für papillären Schilddrüsenkrebs und muzinöse Karzinome des Magen-Darm-Trakts.
• Zystisch-solide Metastasen sind gemischte Strukturen, die sowohl eine deutliche Flüssigkeitskomponente als auch einen markanten soliden Bereich aufweisen, oft mit ungleichmäßiger Kontrastmittelanreicherung (HER2-positiver Brustkrebs, Darmkrebs, EGFR-positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Nierenkrebs).
• Hämorrhagische Metastasen: bei hohem Blutungsrisiko (Melanom, Nierenkrebs, Choriokarzinom).
• Leptomeningeale Metastasen: Ausbreitung über den Liquor (HER2-positiver und dreifach negativer Brustkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Melanom, Medulloblastom).

Klinische Bedeutung der Metastasenstruktur

• Zystische und hämorrhagische Metastasen verursachen eher Krämpfe und Ödeme, wobei das Risiko einer Hirnherniation erhöht ist.
• Große zystische Metastasen sprechen nicht gut auf SRS an und erfordern häufiger eine Operation.
• Hämorrhagische Tumoren (Melanom, Nierenkrebs) können nach einer SRS häufiger wiederauftreten und bergen ein hohes Blutungsrisiko.

Symptome

Die Symptome hängen von der Größe, Lokalisation, Wachstumsrate und Anzahl der Herde sowie von der Beteiligung der Liquorräume und dem Vorliegen eines Hirnödems ab. Das Debüt ist in der Regel akut oder subakut.

Symptome von metastasierten Hirnläsionen

• Kopfschmerzen 35-70 % (aufgrund intrakranieller Hypertonie);
• Fokale neurologische Symptome 30-60 % (motorische Ausfälle, Aphasie usw.);
• Anfälle 15–35 % (häufiger bei kortikalen Läsionen, insbesondere im temporal-parietalen und frontalen Lappen; Häufigkeit ist bei Melanomen und Nierenmetastasen höher);
• Kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensänderungen 20-40 % (in Verbindung mit frontalen Herden, Ödemen, erhöhtem Hirndruck);
• Übelkeit und Erbrechen 15-30 % (vor allem morgens);
• Koordinations- und Gangstörungen (Ataxie) 10-25 % (Metastasen im Kleinhirn und Hirnstamm);
• Sehstörungen (Hemianopsie, Diplopie) 10-20 % (Hinterhauptslappen, Hirnstamm oder Hirnnerven betroffen).

Einfluss der fokalen Lokalisation auf klinische Manifestationen

• Frontallappen: Verhaltensänderungen, Abulie, motorische und Sprachstörungen;
• Parietallappen: motorische und sensorische Störungen, Krampfanfälle;
• Temporallappen: Sprachstörungen (Aphasie), Krampfanfälle, auditive Halluzinationen;
• Occipitallappen: Sehstörungen;
• Kleinhirn: Ataxie, Schwindel, Erbrechen;
• Hirnstamm: Dysarthrie, Diplopie, Fazialisparese.

Bis zu 20-30 % der Metastasen sind asymptomatisch und werden zur Abklärung der Diagnose bildgebend festgestellt.

Akute und bedrohliche Symptome

Akute Bewusstseinsstörung/Krampfanfälle/starkes Erbrechen + Kopfschmerzen können auf Folgendes hinweisen:

• Verlagerungen (Herniationen) des Gehirns;
• Dekompensation mit zunehmendem Hirnödem;
• Blutung (typisch bei Melanom, Nierenkrebs, Choriokarzinom);
• Obstruktiver Hydrozephalus (bei infratentoriellen Tumoren der hinteren Schädelgrube).

Diese Zustände erfordern Notfallmaßnahmen (Anfallskontrolle, Antiödemtherapie, Notfallbildgebung [CT/MRT mit Kontrastmittel] und wahrscheinlich einen notfallmäßigen neurochirurgischen Eingriff).

Diagnose von Hirnmetastasen

Hauptmethoden

• Die MRT mit Kontrastmittel ist der Goldstandard. Die Methode ist die empfindlichste und ermöglicht die Erkennung selbst kleiner (5 mm) und asymptomatischer Metastasen.
• Die CT mit Kontrastmittel ist eine Alternative, wenn eine MRT kontraindiziert ist. Die Methode ist weniger empfindlich, erkennt jedoch große Herde, Blutungen und ausgeprägte Masseneffekte gut.

Zusätzliche Methoden

• PET-CT, Biopsie (bei diagnostischen Zweifeln).
• Beurteilung des systemischen Zustands des Patienten als Standard für die Stadieneinteilung und Krebsvorsorge (CT-Untersuchung von Brustkorb, Bauch und Becken, PET-CT).
• Das molekulare Profil der Metastasen (EGFR, ALK, HER2, BRAF usw.) wird nach Entnahme von histologischem Material bestimmt und hat direkten Einfluss auf die Wahl der systemischen Therapie und die Prognose.

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose erfolgt anhand anderer fokaler Läsionen des Gehirns. Die wichtigsten Merkmale, die auf Metastasen hindeuten, sind das Vorliegen einer bekannten primären Krebserkrankung in der Vorgeschichte, multiple Herde, deren typische Lokalisation an der Grenze zwischen grauer und weißer Substanz (kortikalisubkortikal), schweres perifokales Ödem und eine deutliche ringförmige Kontrastmittelanreicherung im MRT.

Die wichtigsten Erkrankungen, von denen die Metastasen unterschieden werden sollten:

Primärer Hirntumor

Allmählicher Beginn, fokale neurologische Symptome, Krampfanfälle, Kopfschmerzen. Im MRT zeigt sich in der Regel eine infiltrative oder solide Masse (oft solitär, im Gegensatz zu Metastasen), Ödeme, Masseneffekt und heterogene Kontrastmittelanreicherung.

Hirnabszess

Häufig Fieber, Leukozytose und ein Infektionsherd (Mittelohrentzündung, Sinusitis, Bakteriämie). Ähnelt im MRT einem Tumor (weist ebenfalls eine ringförmige Kontrastmittelanreicherung auf), weist jedoch in der Mitte eine deutliche Diffusionsbeschränkung (DWI+) auf. Die MR-Spektroskopie zeigt spezifische Aminosäuren/Metaboliten.

ZNS-Lymphom

Im MRT homogene Kontrastmittelanreicherung und Lage in tiefen Hirnstrukturen, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten. Hohe Diffusionsbeschränkung (DWI+), mögliche schnelle Rückbildung nach Steroiden, daher ist es wichtig, diese vor der Biopsie zu vermeiden.

Strahlungsnekrose

Sie tritt Monate bis Jahre nach der Strahlentherapie auf und kann einem Rezidiv oder einer neuen Metastasierung ähneln. Unterscheidet sich durch MR-Perfusion und PET (Nekrose bedeutet Hypoperfusion, Hypometabolismus) und kann durch Steroide verringert werden.

Multiple Sklerose

(insbesondere die tumorähnliche Form). Junges Alter, multifokale Läsionen in der weißen Substanz, FLAIR-hyperintens ohne Masseneffekt oder Kontrastmittelanreicherung; der klinische Verlauf ist rezidivierend mit Remissionen, häufig bei jungen Menschen.

Schlaganfall

(insbesondere in der subakuten Phase, wenn eine ringförmige Kontrastmittelanreicherung auftreten kann). Plötzliches Auftreten, fokales neurologisches Defizit, ischämischer Bereich auf DWI/ADC-MRT sichtbar (Diffusionsrestriktion), häufiger über Gefäßbecken lokalisiert.

Aneurysma

Plötzliche Kopfschmerzen, im CT/MRT mit Kontrastmittel – vaskuläre Masse, in der Angiographie – erweiterte Arterie, Subarachnoidalblutung.

Enzephalitis

Subakutes Auftreten, Fieber, Verwirrtheit und Krampfanfälle (keine fokale Masse). Im MRT sind die Veränderungen in der Regel diffus, häufig in den Temporallappen (z. B. bei herpetischer Enzephalitis), ohne Masseneffekt.

Sinus-cavernosus-Thrombose

Akuter Beginn mit Kopfschmerzen (oft einseitig), Schwellung der Augenlider, Ophthalmoplegie und Sehstörungen. Die MRT-/MR-Venographie zeigt einen Thrombus in den venösen Sinus. Häufig kommt es zu Infektionen im Gesichts-, Nasen- und Sinusbereich.

Cluster-Kopfschmerz

Scharfe Schmerzen um das Auge herum, Tränenfluss, Nasenausfluss, die mehrere Minuten andauern, wiederholt auftreten und nicht mit neurologischen Ausfällen einhergehen. Keine strukturellen Veränderungen im MRT.

Idiopathischer Hydrozephalus

Häufig tritt bei älteren Menschen eine Trias von Symptomen (Gangstörungen, Demenz, Harninkontinenz) auf, möglicherweise begleitet von Kopfschmerzen und Übelkeit, im MRT zeigt sich eine Ventrikelerweiterung ohne fokale Massen.

Stoffwechselerkrankungen

Verursacht eher diffuse als fokale Symptome (Verwirrtheit, Krampfanfälle, Zittern), ohne fokale Masse im MRT. Allgemeine Tests (Glukose, Natrium, Leberenzyme, Kreatinin, Harnstoff usw.) helfen dabei, die Ursache zu identifizieren.

Behandlung von metastasierten Hirnläsionen

Die wichtigsten Behandlungsmethoden

• Chirurgische Entfernung oder Biopsie zur Abklärung der Diagnose;
• Stereotaktische Radiochirurgie (SRS);
• Ganzhirnbestrahlung (WBRT);
• Systemische (häufiger zielgerichtete) Therapie für bestimmte Tumorarten (z. B. EGFR+, ALK+, BRAF+ usw.).

Allgemeine Grundsätze

• Personalisierung der Strategie in Abhängigkeit von der Anzahl der Herde, dem Funktionsstatus des Patienten, der systemischen Krankheitskontrolle und dem molekularen Subtyp des Tumors.
• Symptomatische Behandlung: Glukokortikoide, Antikonvulsiva, Antikoagulanzien usw.

Behandlung von solitären Metastasen

• Chirurgie: bei großen, symptomatischen, oberflächlichen (d. h. zur Entfernung verfügbaren), lebensbedrohlichen Herden. Erhöht die Lebenserwartung bei Patienten mit gutem Leistungsstatus.
• SRS (stereotaktische Radiochirurgie) ist eine Alternative für schwer erreichbare oder kleine Herde (<3 cm) und sowohl nach einer Operation als auch als eigenständige Methode wirksam. Manchmal vor der chirurgischen Entfernung angewendet, um die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls zu verringern.
• WBRT (Ganzhirnbestrahlung): als adjuvante Therapie (nach der Operation) und/oder wenn SRS und chirurgische Behandlung nicht möglich sind.

Behandlung bei multiplen Metastasen

• Bis zu 4 Herde (jeweils < 3 cm) – vorzugsweise SRS;
• 5-10 Herde – SRS ist bei ausgewählten Patienten akzeptabel;
• > 10 Herde oder > 3 cm – WBRT bleibt der Standard.

WBRT (Ganzhirnbestrahlung): Wirksamkeit und Nebenwirkungen

Die Wirkung der Ganzhirnbestrahlung (WBRT) besteht darin, intrakranielle Herde zu kontrollieren (zu stabilisieren) und die Häufigkeit intrakranieller Rezidive zu verringern.

Es wird bei multiplen (> 10) Metastasen und wenn SRS nicht möglich ist sowie bei leptomeningealen Läsionen eingesetzt.

Nebenwirkungen:

• Kognitiver Verfall;
• Leukoenzephalopathie (diffuse Läsion der weißen Hirnsubstanz);
• Strahlungsnekrose (die Wahrscheinlichkeit steigt mit wiederholter Strahlentherapie).

Moderne Ansätze: Die Verwendung von Memantin (NDMA-Antagonist) und intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) mit Ausschluss des Hippocampus verringern das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung.

Die Rolle der medikamentösen Therapie

Herausforderungen bei der pharmakologischen Behandlung von Hirnmetastasen:

1. Blut-Hirn-Schranke(BBB):

• Ein physiologischer Filter, der verhindert, dass die meisten Chemotherapeutika in das Hirngewebe eindringen. Die meisten klassischen Zytostatika (Cisplatin, Paclitaxel, Docetaxel) haben eine geringe Permeabilität durch die BBB.
• Im Bereich der Metastasen ist diese teilweise verändert, reicht jedoch nicht immer für eine wirksame Wirkstoffkonzentration aus.

2. Heterogenität des Tumors.

• Das molekulare Profil von Metastasen kann sich von dem des Primärtumors unterscheiden.

3. Die immunprivilegierte Umgebung des Gehirns.

• Eine geringere Aktivität von T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen schränkt die Wirksamkeit der Immuntherapie ein.

Die gezielte Therapie zeigt vielversprechende Ergebnisse (die intrakranielle Kontrolle kann mehr als 50-80 % erreichen). Sie wird bei Tumoren mit potenzieller Empfindlichkeit gegenüber der Therapie eingesetzt (z. B. Lungenkrebs mit EGFR/ALK, Melanom mit BRAF, HER2+ Brustkrebs). Der Einsatz gezielter Therapien oder Immuntherapien kann die Strahlentherapie verzögern oder ersetzen.

Die Immuntherapie (PD-1/PD-L1-Inhibitoren) kann bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Melanomen und HER2-positivem Brustkrebs wirksam sein.

Die CAR-T-Therapie zielt auf Tumore ab, die bestimmte Antigene exprimieren, die sich von normalem Hirngewebe unterscheiden, und hat in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt, wird jedoch noch nicht routinemäßig angewendet (die Methode befindet sich in der klinischen Erprobung und wird derzeit experimentell in der ZNS-Onkologie eingesetzt; Studien sind aufgrund des Risikos einer systemischen Toxizität und unvorhersehbarer Auswirkungen auf das ZNS begrenzt).

Prognose bei Hirnmetastasen

Die Krankheitsspezifische Prognostische Bewertungsskala (ds-GPA) ist das genaueste Prognoseinstrument für metastasierende Hirnläsionen. Es berücksichtigt biologische und molekulare Merkmale von Primärtumoren (zusätzlich zu Alter, KPS-Funktionsstatus, Anzahl der Hirnmetastasen und extrazerebralen Metastasen, die für die GPA standardmäßig sind).

Die Bewertungsskala wird für metastasierende Hirnläsionen bei Lungenkrebs, Melanomen, Brustkrebs, Nierenkrebs und Darmkrebs verwendet.

In der Praxis sollten starre und universelle Prognoseschemata bei metastasierten Hirnläsionen vermieden werden. Stattdessen sollte ein individueller Ansatz bevorzugt werden, der sich nach der Art des Primärtumors, dem molekularen Profil, dem Funktionsstatus des Patienten und den verfügbaren Behandlungsmethoden richtet.

Die moderne Behandlung von metastasierten Hirnläsionen erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der sich nach der Art des Primärtumors und den molekularen Eigenschaften der Metastasen, der Anzahl und Lokalisation der Herde sowie dem Allgemeinzustand des Patienten richtet. SRS und gezielte Therapien werden bei den meisten Patienten mit begrenzten Metastasen und empfindlichen Tumoren zur Behandlung der Wahl.