Toxicidade sistêmica por anestésicos locais: fatores de risco, prevenção e tratamento

A toxicidade sistêmica por anestésicos locais (LAST, do inglês local anesthetic systemic toxicity) é uma complicação potencialmente fatal e pode ocorrer com qualquer anestésico local (LA, do inglês local anesthetic) e qualquer via de administração.

A LAST afeta principalmente o sistema nervoso central e o sistema cardiovascular, podendo ter um desfecho fatal. Médicos que praticam anestesia regional devem estar cientes dos sinais precoces de toxicidade e dos algoritmos para prestação de cuidados de emergência.

A LAST pode ser causada por superdosagem, rápida absorção ou administração acidental intravenosa.

Breve farmacologia clínica de anestésicos locais

É necessário delinear certos pontos da farmacologia clínica dos LA para entender as causas, fatores de risco e manifestações clínicas da LAST.

Os anestésicos locais previnem a transmissão da dor dos neurônios para o córtex cerebral ao se ligarem aos canais de sódio regulados por voltagem, bloqueando o transporte de íons de sódio para dentro da célula. Além de bloquear a condução do impulso nervoso, os LA afetam diversas estruturas anatômicas envolvidas na condução e transmissão dos impulsos nervosos: o sistema nervoso central (SNC), sinapses neuromusculares e gânglios autonômicos.

Os LA contêm seções hidrofóbicas e hidrofílicas ligadas por uma ligação éster ou amida, determinando o local de metabolismo: fígado para compostos amídicos ou sangue (com envolvimento da pseudoquilinesterase) para compostos estéricos.

A atividade dos LA e a duração da ação aumentam com a solubilidade em lipídios (a capacidade de atravessar membranas lipídicas), mas a toxicidade também aumenta. Em doses equivalentes (por exemplo, mg/kg), a bupivacaína é mais cardiotóxica que a lidocaína e a ropivacaína devido à sua maior afinidade e duração de ligação aos canais de sódio cardíacos.

Os anestésicos locais ligam-se a proteínas plasmáticas e teciduais, principalmente albumina e glicoproteína ácida α-1 (AGP), mas exercem seu efeito na forma não ligada.

O grau de ligação proteica dos LA diminui com a redução do pH, portanto, na acidose, o efeito tóxico torna-se mais severo devido ao aumento da fração livre da droga.

O risco de efeitos colaterais depende da concentração no sangue, que por sua vez depende da dose, taxa de absorção do local de administração, local da injeção e uso de adjuvantes vasoconstritores, bem como do tipo de anestésico local.

A maioria dos anestésicos locais, especialmente do tipo amida, tem dois enantiômeros (mesma fórmula, mas orientação atômica diferente), explicando as variações nos efeitos clínicos (S-enantiômeros, por exemplo, ropivacaína e levobupivacaína, têm menor cardiotoxicidade do que bupivacaína racêmica).

Fatores de risco para toxicidade sistêmica por LA

Fatores de risco relacionados ao paciente

• Grupos etários extremos: recém-nascidos (com baixos níveis de AGP e depuração hepática reduzida) e idosos (função hepática reduzida e menor perfusão tecidual, com maior sensibilidade do nervo aos anestésicos locais);
• Gravidez: AGP baixo aumenta a fração livre dos anestésicos locais, alterações hormonais aumentam a sensibilidade do nervo ao bloqueio, sendo relatada atividade reduzida da pseudoquilinesterase;
• Disfunção orgânica: falência hepática, renal ou cardíaca requer uma abordagem mais cautelosa ao paciente, com a necessidade de reduzir a dose devido à liberação reduzida dos LA;
• Condições patológicas: acidose, hipóxia, hipercapnia.

Fatores de risco relacionados com o medicamento

• Alta dose total;
• Alta lipofilia do medicamento (a bupivacaína é um exemplo típico);
• Combinações de diferentes anestésicos locais (toxicidade cumulativa);
• Infusão prolongada ou bolus repetidos sem considerar o efeito cumulativo.

Fatores de risco relacionados com a técnica e o local ao aplicar o bloqueio

• Área altamente vascularizada: bloqueio intercostal, anestesia caudal e epidural, bloqueios nas áreas interfasciais da parede abdominal anterior aumentam o risco de injeção intravascular e absorção sistêmica;
• Bloqueios que requerem grandes volumes de anestésicos locais: os bloqueios do plano interfascial aumentam o risco de absorção sistêmica.

Sintomas de toxicidade sistêmica de anestésicos locais

A toxicidade cardiovascular e do SNC pode ocorrer isoladamente ou simultaneamente.

Efeito tóxico no sistema nervoso central

O grau de efeito tóxico depende da concentração do LA no plasma. Os sintomas precoces surgem devido à estimulação do sistema nervoso central (inibição seletiva de neurônios inibitórios e aumento descontrolado da atividade de neurônios excitatórios) e se manifestam como segue:

Toxicidade precoce

• Excitação ou ansiedade;
• Tontura;
• Náusea;
• Desorientação;
• Zumbido, alucinações auditivas;
• Parestesia da mucosa oral.

Toxicidade tardia

• Tremor;
• Mioclonia;
• Contrações involuntárias;
• Espasmos tônico-clônicos.

Com um aumento adicional na concentração de LA no sangue, a estimulação do SNC reverte para depressão do SNC, manifestando-se como redução da atividade convulsiva, seguida por depressão respiratória e parada.

Efeito tóxico no sistema cardiovascular

O efeito tóxico no sistema cardiovascular desenvolve-se em concentrações sanguíneas mais elevadas de anestésicos locais. Os sintomas precoces da cardiotoxicidade estão associados a um aumento do débito cardíaco, frequência cardíaca e pressão arterial devido ao aumento do tônus simpático.

Um aumento adicional na concentração de LA no sangue provoca uma diminuição na resistência vascular periférica e no débito cardíaco, levando à hipotensão e arritmia com risco de vida.

As arritmias podem se manifestar como:

• Distúrbios na condução cardíaca: prolongamento do intervalo PR, bloqueio AV completo, depressão do nó sinoatrial;
• Arritmias ventriculares: extra-sístoles ventriculares, fibrilação ventricular.

Por fim, uma instabilidade hemodinâmica significativa pode levar à parada cardíaca.

Prevenção de complicações da anestesia regional

A segurança do paciente é o principal requisito para a anestesia regional e isso começa com a organização do local de trabalho e a conscientização sobre os efeitos tóxicos dos anestésicos locais.

Preparação para anestesia regional

• Disponibilidade de equipamentos de ressuscitação (ventilador, desfibrilador, etc.);
• Disponibilidade de fármacos vasoativos e emulsão lipídica a 20%;
• Acesso venoso pré-procedimento;
• Monitoramento basal antes do procedimento (oximetria de pulso, ECG, e medição da pressão arterial).

Prevenção da toxicidade dos LA

• Dosagem de medicamentos considerando a idade e as comorbidades;
• Teste de aspiração negativo obrigatório antes da administração de LA;
• Repetir o teste de aspiração após administrar 3 a 5 ml de um agente de LA;
• Em bloqueios com administração de grande volume de LA, devem ser usados marcadores de administração intravascular acidental (5 μL de adrenalina por 1 ml de solução de LA);
• Adição de vasoconstritores para reduzir a absorção sistêmica;
• Monitoramento da condição do paciente após o bloqueio;
• Uso de ultrassom (US) para monitorar a aplicação do bloqueio (possibilidade de visualizar a agulha e evitar punção não intencional de estruturas que cercam o nervo, bem como a capacidade de avaliar visualmente a dispersão do anestésico local);
• A infusão contínua de LA é preferencialmente realizada com o uso de bomba de infusão.

Mecanismo de reversibilidade do efeito durante a terapia com emulsão lipídica

O LA lipofílico carregado positivamente é primeiro redistribuído do tecido para as partículas lipídicas carregadas negativamente pela emulsão lipídica, que rapidamente move o LA de órgãos-alvo de alto fluxo sanguíneo como o cérebro e o coração para órgãos de menor fluxo sanguíneo, como músculos esqueléticos e o fígado.

A terapia lipídica também pode ter um papel direto na mitigação da disfunção mitocondrial, bloqueio dos canais de sódio e vasodilatação. Em caso de parada cardíaca, o objetivo é restaurar rapidamente a perfusão coronariana e reduzir a concentração de anestésico local nos tecidos, aumentando assim a capacidade contrátil do coração e reduzindo as manifestações de arritmia.

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Tratamento

Ações imediatas em caso de toxicidade

• Interromper a injeção de anestésico local ou parar a titulação via bomba de infusão;
• Pedir assistência e informar a equipe médica sobre o problema;
• Ventilação com 100% de oxigênio e manutenção de ventilação pulmonar adequada, evitando hipercapnia e hipóxia;
• Garantir o acesso intravenoso.

Ações em caso de parada circulatória

• Inicie a ressuscitação cardiopulmonar segundo os protocolos padrão (dose em bolus de adrenalina até ≤1 µg/kg, para evitar efeitos arritmogênicos, visto que a arritmia pode ser resistente ao tratamento);
• Considere a possibilidade de circulação assistida, se viável;
• Administre imediatamente emulsão lipídica a 20% simultaneamente. Propofol não é uma alternativa adequada: tentativas de reproduzir a dose necessária usando propofol (contendo 10 mg/mL de propofol em uma emulsão lipídica a 10%) excederiam a dose de indução para anestesia geral em 10 a 20 vezes e levariam a efeitos colaterais graves no SNC e no sistema cardiovascular. Administre emulsão lipídica a 1,5 mL/kg em 2 a 3 minutos (100 mL para um adulto pesando aproximadamente 70 kg), depois inicie uma infusão intravenosa à taxa de 15 mL/kg/h;
• Repita a administração em bolus de emulsão lipídica a 20% após 5 minutos, se necessário, e aumente a taxa de infusão intravenosa para 30 mL/kg/h se o débito cardíaco não tiver melhorado ou a circulação sanguínea suficiente diminuiu;
• Após 10 minutos desde o início, se a atividade cardíaca for restaurada, continue a infusão a 30 mL/kg/h até que a estabilidade hemodinâmica e a circulação adequada sejam alcançadas ou a dose cumulativa máxima seja atingida. Se a atividade cardíaca não for restaurada, administre o terceiro bolus máximo e continue a infusão a 30 mL/kg/h até que a estabilidade hemodinâmica e a circulação sanguínea adequada sejam alcançadas ou a dose cumulativa máxima seja atingida;
• Não ultrapasse a dose cumulativa máxima de 12 mL/kg.

Medidas de tratamento de LAST sem parada circulatória

• Administração imediata de emulsão lipídica a 20%;
• Em caso de taquiarritmia, use amiodarona como antiarrítmico de primeira linha, evitando lidocaína e outros bloqueadores dos canais de sódio (procainamida, quinidina), bloqueadores dos canais de cálcio e beta-bloqueadores;
• Em caso de hipotensão, evitar vasopressina;
• Em caso de bradicardia, administrar atropina como agente de primeira linha;
• Em caso de metemoglobinemia (com uso de prilocaína e lidocaína), deve-se tratar com azul de metileno ou, se indisponível, ácido ascórbico (vitamina C) e terapia com oxigênio hiperbárico.

Ações necessárias em caso de convulsões

• Os medicamentos de primeira linha para o tratamento de convulsões são benzodiazepínicos (midazolam 0,1-0,2 mg/kg, até 10 mg em 4 minutos);
• Caso esses medicamentos falhem, usar propofol (em doses crescentes com incrementos de 20 mg até que o efeito seja alcançado) ou tiopental sódico, considerando a redução do débito cardíaco;
• Em caso de convulsões descontroladas, pode-se considerar o uso de relaxantes musculares (succinilcolina) para evitar a progressão da acidose devido à atividade muscular.

Medidas pós-incidente

• Transportar o paciente para a unidade clínica relevante com o equipamento apropriado e pessoal adequado até que seja alcançada a recuperação estável para acompanhamento posterior;
• Monitorar o paciente por 2 horas após a convulsão, 4 a 6 horas após a instabilidade hemodinâmica e conforme necessário, em caso de parada circulatória;
• Os efeitos colaterais da emulsão lipídica incluem pancreatite e trombose venosa profunda: são necessários exames clínicos regulares, testes diários para níveis de amilase ou lipase e consideração de tromboprofilaxia;
• Documentar o incidente.