Системная токсичность местных анестетиков: факторы риска, профилактика, лечение

Системная токсичность местных анестетиков (LAST) является потенциальным жизнеугрожающим осложнением и может возникнуть при применении любых местных анестетиков (МА) и при любом способе введения. 

LAST в первую очередь поражает центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему и может привести к летальному исходу. Врачи, практикующие регионарную анестезию должны знать ранние признаки токсичности и алгоритмы оказания экстренной помощи.

LAST может быть обусловлено передозировкой, быстрой абсорбцией или случайным внутривенным введением.

Краткая клиническая фармакология местных анестетиков

Необходимо перечислить некоторые моменты клинической фармакологии МА для понимания причин, факторов риска и клинических проявлений LAST.

Местные анестетики предотвращают передачу болевых ощущений от нейронов к коре головного мозга, связываясь с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, блокируя транспорт ионов натрия в клетку. Помимо блокады проведения нервного импульса МА оказывают влияние на различные анатомические структуры, осуществляющие проведение и передачу нервных импульсов: центральную нервную систему (ЦНС), нервно-мышечные синапсы, вегетативные ганглии. 

МА имеют в составе гидрофобные и гидрофильные участки, соединенные эфирной или амидной связью, которая определяет локализацию метаболизма (амидные — печень, эфирные — кровь с участием псевдохолиноэстеразы (ПХЭ)).

С повышением жирорастворимости МА (способность проникать через липидную мембрану) увеличивается активность и продолжительность действия, но усиливается токсическое действие. При одинаковых дозах (например, мг/кг) бупивакаин является более кардиотоксичен, чем лидокаин и ропивакаин, благодаря большему сродству и продолжительности связывания с сердечными натриевыми каналами.

Местные анестетики связываются с белками плазмы и тканей (в основном это альбумин и кислый α-1 гликопротеин (КГП), но действие оказывают в несвязанном виде.

Степень связывания белками МА уменьшается при снижении рН, поэтому при развитии ацидоза токсическое действие становится более выраженным из-за повышения свободной фракции препарата.

Риск побочных эффектов зависит от концентрации в крови, которая в свою очередь зависит от дозы, скорости абсорбции из места введения, места инъекции и факта использования сосудосуживающих адъювантов, а также вида местного анестетика. 

Большинство МА, особенно амидного типа, имеют два энантиомера (одинаковая формула, но разное расположение атомов), что объясняет различие клинических эффектов (S-энантиомеры ропивакаин и левобупивакаин обладают меньшей кардиотоксичностью, чем бупивакаин, существующий в виде рацемической смеси).

Факторы риска системной токсичности МА

Факторы риска, связанные с пациентом

• Крайние возрастные группы: новорожденные (имеют низкий уровень КГП и сниженный печеночный клиренс) и пожилые (снижение функции печени и более низкая перфузия тканей, а также большая чувствительность нервов к МА);
• Беременность: снижение КГП повышает свободную фракцию МА, гормональные изменения повышают чувствительность нервов к блокаде, снижение активности ПХЭ;
• Органная дисфункция: наличие печеночной, почечной, сердечной недостаточности требуют более взвешенного подхода к пациенту, необходимости снизить дозу из-за сниженного клиренса МА;
• Патологические состояния: ацидоз, гипоксия, гиперкапния.

Факторы риска, связанные с препаратом

• Высокая суммарная доза;
• Высокая липофильность препарата (классический пример – бупивакаин);
• Комбинации МА (суммирование токсичности);
• Продолжительная инфузия или повторные болюсы без учета кумулятивного эффекта.

Факторы риска, связанные с техникой и местом проведения блока

• Высоковаскуляризированная область: межреберная блокада, каудальная и эпидуральная анестезия, блокада межфасциальных областей передней брюшной стенки увеличивают риск внутрисосудистой инъекции и системного всасывания;
• Блокады, требующие больших объемов МА: блокады межфасциальных плоскостей увеличивают риск системного всасывания.

Симптомы системного токсического действия местных анестетиков

Сердечно-сосудистая и ЦНС-токсичность могут возникать как изолированно, так и одновременно.

Токсическое действие на центральную нервную систему

Степень выраженности токсического действия зависит от плазменной концентрации МА. Ранние симптомы возникают из-за стимуляции ЦНС (избирательное угнетение тормозных нейронов и неконтролируемое повышение активности возбуждающих нейронов) и проявляются:

Ранние симптомы

• Возбуждение или беспокойство;
• Головокружение;
• Тошнота;
• Нарушение ориентации;
• Шум в ушах, слуховые галлюцинациями;
• Парестезия слизистой оболочки рта.

Поздняя токсичность

• Тремор;
• Миоклония;
• Непроизвольные подергивания;
• Тонико-клонические судороги. 

С дальнейшим повышением концентрации МА в крови стимуляции сменяется угнетением ЦНС, что проявляется снижением судорожной активности, c последующими угнетением и остановкой дыхания.

Токсическое действие на сердечно-сосудистую систему

Токсическое действие на сердечно-сосудистую систему развивается при более высокой концентрации МА в крови. Ранние симптомы кардиотоксического действия связаны с увеличением сердечного выброса, ростом ЧСС и повышением артериального давления из-за повышения симпатического тонуса. 

Дальнейший рост концентрации МА в крови вызывает снижение периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса, приводя к артериальной гипотонии, и жизнеугрожающей аритмии.

Аритмии могут проявляются:

• Нарушением проводимости: удлинение интервалаа PR, полная АВ-блокада, угнетение активности синусового узла;
• Желудочковыми аритмиями: желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков.

В конечном итоге выраженная нестабильность гемодинамики может привести к остановке кровообращения.

Профилактика осложнений при проведении регионарной анестезии

Главное условие проведения регионарной анестезии — безопасность пациента, которая начинается с обустройства рабочего места и настороженности в отношении токсического действия местных анестетиков.

Подготовка к проведению регионарной анестезии

• Наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (аппарат ИВЛ, дефибриллятор);
• Наличие вазоактивных препаратов и 20% липидной эмульсии;
• Обеспечение венозного доступа до процедуры;
• Базовый мониторинг до начала манипуляции (пульсоксиметрия, ЭКГ, измерение АД).

Предотвращение токсичности МА

• Дозирование препаратов с учетом возраста и сопутствующих заболеваний;
• Обязательная отрицательная аспирационная проба перед введением МА;
• Повторение аспирационной пробы после введения 3-5 мл МА;
• При блокадах с введением большого объема МА необходимо использование маркеров случайного внутрисосудистого введения (5 мкл адреналина на 1 мл раствора МА);
• Добавление вазоконстрикторов для уменьшения системной абсорбции;
• Мониторинг состояния пациента после проведения блокады;
• Использование УЗИ для контроля за проведением блокады (возможность видеть иглу и избегать непреднамеренной пункции структур, окружающих нерв, а также возможность зрительной оценки области распространения местного анестетика);
• Продолженную инфузию МА предпочтительнее осуществлять при помощи инфузионной помпы.

Механизм обратимости эффекта при терапии липидной эмульсией 

Липидная эмульсия распределяет положительно заряженный липофильный местный анестетик из ткани в отрицательно заряженные липидные частицы, а затем быстро перераспределяет МА из органов-мишеней с высоким кровотоком, таких как мозг и сердце, в органы с высоким кровотоком, такие как скелетные мышцы и печень.

Липидная терапия также может играть прямую роль в устранении митохондриальной дисфункции, блокады натриевых каналов и вазодилатации. При остановке сердца, цель состоит в быстром восстановлении коронарной перфузии и снижении концентрации местного анестетика в тканях, повышая сократительную способность сердца и ослабляя проявления аритмии.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Лечение

Немедленные мероприятия в случае развития токсичности

• Прекратить инъекцию местного анестетика или остановить титрование через инфузионную помпу;
• Позвать на помощь и информировать медицинскую команду о проблеме;
• Вентиляция 100% кислородом и поддержание адекватной вентиляции легких, избегая гиперкапнии и гипоксии;
• Подтвердить наличие внутривенного доступа.

Мероприятия при развитии остановки кровообращения

• Начать сердечно-легочную реанимацию согласно стандартным протоколам (болюсная доза адреналина до ≤1 мкг/кг, с целью избегания аритмогенных эффектов, так как аритмия может быть устойчива к лечению);
• Рассмотреть возможность искусственного кровообращения, если это возможно;
• Незамедлительное одновременное введение 20% липидной эмульсии. Пропофол не является подходящей альтернативой: попытки воспроизвести необходимую дозу с использованием пропофола (содержащего 10 мг/мл пропофола в 10% липидной эмульсии) будут в 10-20 раз превышать индукционную дозу для общей анестезии и приведут к серьезным побочным эффектам со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. Введение липидной эмульсии из расчета 1.5 мл/кг в течение 2-3 минут (100 мл взрослому весом около 70 кг), затем старт внутривенной инфузии со скоростью 15 мл/кг/ч;
• Через 5 минут повторение болюсного введения 20% липидной эмульсии в случае, а также поднять скорость внутривенной инфузии до 30 мл/кг/ч, если сердечная деятельность не улучшилась или ухудшилось адекватное кровообращение;
• Через 10 минут от начала при восстановлении сердечной деятельности продолжить инфузию 30 мл/кг/ч до гемодинамической стабильности и адекватного кровообращения или достижения максимальной кумулятивной дозы. При невостановлении сердечной деятельности — максимальный 3 болюс и продолженная инфузия 30 мл/кг/ч до гемодинамической стабильности и адекватного кровообращения или достижения максимальной кумулятивной дозы;
• Не превышать максимальную кумулятивную дозу 12 мл/кг.

Мероприятия по лечению LAST без остановки кровообращения

• Незамедлительное введение 20% липидной эмульсии;
• При тахиаритмии в качестве антиаритмика первой линии применять амиодарон, избегать лидокаина и других блокаторов натриевых каналов (прокаинамид, хинидин), блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов;
• В случае развития гипотензии избегать вазопрессина;
• При брадикардии – атропин как препарат первой линии;
• В случае развития метгемоглобинемии (при использовании прилокаина и лидокаина) требуется лечение метиленовым синим, при его отсутствии аскорбиновая кислота, витамин С и гипербарическая оксигенация.

Мероприятия, необходимые при развитии судорог

• Препарат первой линии при развитии судорог – бензодиазепины (мидазолам 0.1-0.2 мг/кг, до 10 мг за 4 минуты);
• В случае отсутствия эффекта – пропофол (в возрастающей дозе с шагом в 20 мг до достижения эффекта) или тиопентал натрия, учитывая снижение сердечного выброса;
• При развитии неконтролируемых судорогах возможно использование миорелаксантов (сукцинилохолин), чтобы избежать прогрессирования ацидоза, вызванного мышечной активностью.

Мероприятия в постинцидентном периоде

• Транспортировка пациента в соответствующее клиническое отделение с соответствующим оборудованием и подходящим персоналом до достижения устойчивого восстановления для дальнейшего наблюдения;
• Наблюдение пациента 2 часа после судорог, 4-6 часов после гемодинамической нестабильности, и в случае развития остановки кровообращения — по мере необходимости;
• Побочные эффекты липидной эмульсии включают панкреатит и тромбоз глубоких вен: регулярный клинический осмотр, ежедневный анализ уровня амилазы или липазы, рассмотреть возможность тромбопрофилактики;
• Документация инцидента.