Hirntumoren: Ätiologie, Klassifikation, Symptome, Diagnostik und Therapie

Bei Hirntumoren (auch Gehirntumoren, Hirngeschwülste bzw. Gehirngeschwülste) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Neubildungen, die von verschiedenen Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS) ausgehen oder als Folge von Metastasen aus anderen Organen (meist Lunge, Brustdrüse, Niere, bei Melanom) entstehen. Je nach Lokalisation und Wachstumsverhalten können Tumoren sowohl allgemeine zerebrale als auch fokale neurologische Symptome aufgrund von Kompression, Gewebsinfiltration und erhöhtem intrakraniellem Druck (ICP) verursachen.

Ätiologie

Die meisten Hirntumoren treten sporadisch (d.h. zufällig) auf.

Selten sind sie genetisch (hereditäre bzw. erbliche Syndrome) bedingt (Neurofibromatose, Li-Fraumeni-Syndrom u. a.).

Als wichtigster nachgewiesener Risikofaktor gilt ionisierende Strahlung (hohe Strahlendosen).

Epidemiologie

Die Inzidenz von primären Hirn- und ZNS-Tumoren liegt bei etwa 25 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Werden alle Hirntumoren (primär und sekundär (Metastasen)) einbezogen, beträgt die Inzidenz über 45 Fälle pro 100.000 Einwohner (pro Jahr).

Etwa 30 % der primären (d. h. nicht metastatischen) Tumoren sind bösartig, der Rest ist gutartig.

Bei Patienten unter 40 Jahren ist die Wahrscheinlichkeit von primären, meist niedriggradig bösartigen Tumoren höher.

Zu den häufigsten primären Tumoren gehören Meningeome (zu mehr als 90 % gutartig) und Gliome (zu mehr als 80 % bösartig).

Nach dem 40. Lebensjahr treten metastatische Tumoren (mehr als 50 %) und Glioblastome (bösartigste Hirntumoren, die 50 % aller Gliome ausmachen) in den Vordergrund.

Bei Kindernsind ZNS-Tumoren die häufigste krebsbedingte Todesursache.
Gliome (meist ein gutartiges pilozytisches Astrozytom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von > 90 %) >90%) sind die häufigste histologische Gruppe im Kindesalter, gefolgt von Medulloblastomen (die häufigsten bösartigen embryonalen ZNS-Tumoren bei Kindern mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 60–80 % mit Standardrisiko), Ependymomen, Glioblastomen, Kraniopharyngeomen, Keimzelltumoren usw.

Anatomie der Herpangina

In Bezug auf das Kleinhirnzelt

In Bezug auf das Kleinhirnzelt (Tentorium cerebelli) werden Tumoren in supratentorielle und infratentorielle unterteilt.

Supratentorielle Tumoren

Supratentorielle Tumoren(„oberhalb des Kleinhirnzeltes gelegen“) befinden sich oberhalb des Tentoriums in den Großhirnhemisphären, den Basalganglien, der Sehnervenkreuzung (Chiasma opticum), den Seitenventrikeln und dem 3. Ventrikel. Sie machen ~70–80 %der Tumoren bei Erwachsenen aus.

Beispiele:

• Glioblastom
• Astrozytom
• Oligodendrogliom
• Hypophysenadenom
• Meningeom mit frontaler oder parietaler Lokalisation u. a.

Infratentorielle Tumoren

Infratentorielle Tumoren („unterhalb des Kleinhirnzeltes gelegen“) befinden sich in der hinteren Schädelgrube (Fossa posterior cranii): Kleinhirn, Hirnstamm, 4. Ventrikel. Sie kommen vor allem bei Kindern vor (bis zu 60–70 % der Tumoren im Kindesalter).

Beispiele:

• pilozytisches Astrozytom des Kleinhirns
• Medulloblastom
• Ependymom des 4. Ventrikels
• Vestibularisschwannom (auch Akustikusneurinom genannt)
• Meningeom des Kleinhirnbrückenwinkels
• Hämangioblastom u. a.

In Bezug auf das Hirnparenchym

In Bezug auf das Hirnparenchym („axiale“/zentrale ZNS-Struktur) können Tumoren in extraaxiale und intraaxiale (von lat. Axis) unterteilt werden.

Diese Begriffe spiegeln nicht nur die Lokalisation, sondern auch die Biologie des Wachstums, das klinische Verhalten und die Behandlungstaktik von Tumoren wider. Extraaxiale Tumoren sind meist gutartig, wobei intraaxiale in der Regel infiltrativ und bösartig sind.

Extraaxiale Tumoren

Extraaxiale Tumoren entstehen außerhalb des Hirnparenchyms, aber innerhalb des Schädels. Sie komprimieren oft das Gehirn, infiltrieren es aber nicht.

Beispiele:

• Tumoren der Hirn- bzw. Rückenmarkshäute (Meningeom)
• Tumoren der Hirnnerven (Schwannom)
• Tumoren der Knochen der Schädelbasis (Chordom) u. a.

Intraaxiale Tumoren

Intraaxiale Tumoren entwickeln sich innerhalb der Hirnsubstanz aus dem Hirngewebe, häufiger aus Gliazellen (Astrozyten, Oligodendrozyten, Ependymzellen). Beispiele:

• Glioblastom
• Astrozytom
• Ependymom u. a.

Klassifikation der Hirntumoren

Die aktuelle WHO-Klassifikation 2021 (WHO CNS 2021) legt den Schwerpunkt auf molekulargenetische Eigenschaften und weniger auf die reine Histologie.

Die Einteilung basiert auf drei Ebenen:

1. Histologie: Zellmorphologie und Tumorarchitektur.
2. Immunhistochemie: Proteinexpression (GFAP, p53, ATRX, Ki-67 u. a.)
3. Molekulare Marker: IDH1/2, 1p/19q, TP53, ATRX, H3, BRAF, CDKN2A/B, EGFR, TERT u. a.

Beispielsweise werden bei Gliomen zur Abklärung der Diagnose, Bestimmung der Prognose und Untersuchung des Ansprechens auf die Therapie folgende Faktoren untersucht:

• IDH1/2-Genmutationen (IDH-Mutation = bessere Prognose)
• 1p/19q-Kodeletion (vorhanden = bessere Prognose)
• ATRX (diagnostische und prognostische Relevanz)
• TP53 (mutiert = schlechtere Prognose)
• MGMT (methyliert = gutes Ansprechen auf Temozolomid)
• VEGF‑Expression(erhöht = sinnvoller Einsatz von Bevacizumab) u. a.

Der Übergang zur molekularen Klassifikation ermöglicht eine genauere Einteilung der Tumoren, eine präzisere Prognose des klinischen Krankheitsverlaufs und eine personalisierte Behandlung (Wahl der Chemotherapie, Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie, Bestimmung der Angemessenheit einer Operation oder Bestrahlung).

Klinische Erscheinungen bei Hirntumoren

Allgemeine zerebrale Symptome:

• Kopfschmerzen: bei 50–70 % der Patienten. Oft beidseitig, dumpf, bei Husten, Neigen und in der Nacht verstärkt
• Krampfanfälle: 50–80 % bei primären Tumoren, insbesondere bei langsam wachsenden Tumoren (niedriggradige Gliome) und Metastasen, oft fokal
• Kognitive Störungen: Apathie, Gedächtnisschwäche, Stimmungsstörungen
• Erhöhter intrakranieller Druck: Trias (Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwellung der Sehnervenpapille (auch Stauungspapille bzw. Papillenödem genannt)

Fokale neurologische Symptome:

• Schwäche im Gesicht/in den Extremitäten: häufiger bei Läsionen des motorischen Kortex, möglicherweise reversibel durch Glukokortikoide
• Sensibilitätsstörungen: sensomotorische Defizite sind nicht mit Dermatomen identisch
• Aphasie (Schwierigkeiten bei der Wiedergabe oder dem Verstehen von Sprache): bei Läsionen der linken Hemisphäre, insbesondere im Broca- und Wernicke-Areal
• Sehstörungen: Hemianopsie bei Betroffenheit der Sehbahn, Diplopie, verminderte Sehschärfe
• Persönlichkeitsveränderungen: bei Lokalisation im Stirnlappen

Bei Kindern hängt die Symptomatik vom Alter, der Lage und der Art des Tumors ab. Die Manifestationen sind oft unspezifisch, was eine frühe Diagnose erschwert.

Indikationen für Neuroimaging (MRT/CT) bei Kindern mit Verdacht auf einen ZNS-Tumor:

• anhaltende Kopfschmerzen > 4 Wochen, insbesondere mit morgendlichem Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, bei Kindern < 4 Jahren
• neue oder zunehmende neurologische Symptome (Krampfanfälle, Schwäche, Koordinations- und Sehstörungen)
• Schielen, verminderte Sehschärfe, Stauungspapille
• Regression der motorischen Fähigkeiten, Gangunsicherheit
• Makrozephalie (Vergrößerung des Kopfes), insbesondere in Verbindung mit anderen Symptomen

Diagnostik der Hirntumoren

Die Diagnose von Hirntumoren basiert auf der umfassenden Anwendung moderner Neuroimaging-Verfahren, histologischer und molekularer Verifizierung sowie zusätzlichen Untersuchungen bei unklarer Ätiologie oder Verdacht auf einen atypischen Verlauf.

Neuroimaging

• MRT mit Kontrastmittel: Mittel der Wahl zur Erkennung und Klassifizierung von Hirntumoren. Damit lassen sich Größe, Lage, intrakranielle Ausbreitung, Vaskularisierung, Vorliegen von Nekrosen und Infiltrationsgrenzen beurteilen
• Schädel-CT: bei Notfallindikationen oder Kontraindikationen für MRT

Typische Anzeichen:

• Glioblastom: heterogene Kontrastmittelanreicherung, zentrale Nekrose, Schwellung, unglatte Konturen
• Schlecht differenzierte Gliome: Hyperintensität im T2-/FLAIR-Bild, kein Kontrastmittel-Enhancement, infiltratives Wachstum
• Metastasen: rundlich, gut abgegrenzt, oft multipel, mit perifokalem Ödem
• Meningeom: mit Hirnhäuten verbunden (Schädelbasis/Schädelkalotte/Großhirnsichel/Kleinhirnzelt), homogenes Kontrastmittel-Enhancement
• Primäres ZNS-Lymphom: homogenes Kontrastmittel-Enhancement, deutliche Diffusionseinschränkungen (DWI), typisch für die periventrikuläre Region

Biopsie

Sie wird stereotaktisch oder chirurgisch durchgeführt, um die Diagnose und das molekulare Profiling (IDH, 1p/19q, MGMT, TP53, BRAF, H3K27 u. a.) zu bestätigen.

Glukokortikoide sollten (sofern zulässig) bei Verdacht auf ein Lymphom vorzugsweise vor der Biopsie abgesetzt werden, da der Tumor bei ihrem Einsatz vorübergehend schrumpft (Tumorregression).

Zusätzliche Diagnoseverfahren

• PET-CT, MR-Spektroskopie, Perfusions-MRT: bei unklarer Ätiologie (Unterscheidung zwischen Tumor und Abszess, Demyelinisierung u. a.)
• Lumbalpunktion:: bei Schädigung der Hirnhäute, Verdacht auf Meningitis, Enzephalitis, progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder Lymphom. Bei ausgeprägter intrakranieller Hypertension ist keine Punktion angezeigt.

Differentialdiagnose

Zweck:

1. Unterscheidung zwischen Tumoren und nicht neoplastischen Prozessen (Infektion, Demyelinisierung, Gefäßerkrankungen)
2. Feststellung der primären oder metastatischen Natur des Tumors
3. Klärung des Histotyps, des molekularen Subtyps und der Bösartigkeit des Tumors
4. Ausschluss von Strahlennekrose und Abszessen nach der Behandlung

Aneurysma

Plötzliche Kopfschmerzen, im CT/MRT mit Kontrastmittel – vaskuläre Masse, in der Angiographie – erweiterte Arterie, Subarachnoidalblutung.

Schlaganfall

Plötzliches Auftreten, fokales neurologisches Defizit, ischämischer Bereich auf DWI/ADC-MRT sichtbar (Diffusionsrestriktion), häufiger über Gefäßbecken lokalisiert.

Enzephalitis

Subakutes Auftreten, Fieber, Verwirrtheit und Krampfanfälle (keine fokale Masse). Im MRT sind die Veränderungen in der Regel diffus, häufig in den Temporallappen (z. B. bei herpetischer Enzephalitis), ohne Masseneffekt.

Primärer Hirntumor

Allmählicher Beginn, fokale neurologische Symptome, Krampfanfälle, Kopfschmerzen. Im MRT-Bild sind üblicherweise infiltrative oder solide Masse, Schwellung, Masseneffekt und heterogene Kontrastmittelanreicherung erkennbar.

Metastasen

Oft multipel, kortikosubkortikal (Grenze zwischen grauer und weißer Substanz), mit ausgeprägtem Ödem und deutlichem ringförmigem Kontrastmittel-Enhancement, Tumorerkrankungen in der Anamnese.

ZNS-Lymphom

Im MRT-Bild ist homogenes Kontrastmittel-Enhancement und Lokalisation in tiefen Hirnstrukturen zu sehen, insbesondere bei Immunsuppression. Hohe Diffusionsbeschränkung (DWI+), mögliche schnelle Rückbildung nach Steroiden, daher ist es wichtig, diese vor der Biopsie zu vermeiden.

Hirnabszess

Häufig Fieber, Leukozytose und ein Infektionsherd (Mittelohrentzündung, Sinusitis, Bakteriämie). Im MRT-Bild ähnelt er einem Tumor, weist aber eine deutliche Diffusionseinschränkung auf (DWI+). Die MR-Spektroskopie zeigt spezifische Aminosäuren/Metaboliten.

Strahlungsnekrose

Sie tritt innerhalb von Monaten bis Jahren nach der Strahlentherapie auf und kann ein Tumorrezidiv vortäuschen. Unterscheidet sich durch MR-Perfusion und PET (Nekrose bedeutet Hypoperfusion, Hypometabolismus) und kann durch Steroide verringert werden.

Multiple Sklerose

Junges Alter, multifokale Läsionen in der weißen Substanz, FLAIR-hyperintens ohne Masseneffekt oder Kontrastmittelanreicherung; der klinische Verlauf ist rezidivierend mit Remissionen, häufig bei jungen Menschen.

Sinus-cavernosus-Thrombose

Akuter Beginn mit Kopfschmerzen (oft einseitig), Schwellung der Augenlider, Ophthalmoplegie und Sehstörungen. Die MRT-/MR-Venographie zeigt einen Thrombus in den venösen Sinus. Häufig kommt es zu Infektionen im Gesichts-, Nasen- und Sinusbereich.

Cluster-Kopfschmerz

Scharfe Schmerzen um das Auge herum, Tränenfluss, Nasenausfluss, die mehrere Minuten andauern, wiederholt auftreten und nicht mit neurologischen Ausfällen einhergehen. Keine strukturellen Veränderungen im MRT.

Idiopathischer Hydrozephalus

Häufig tritt bei älteren Menschen eine Trias von Symptomen (Gangstörungen, Demenz, Harninkontinenz) auf, möglicherweise begleitet von Kopfschmerzen und Übelkeit, im MRT zeigt sich eine Ventrikelerweiterung ohne fokale Massen.

Stoffwechselerkrankungen

Verursacht eher diffuse als fokale Symptome (Verwirrtheit, Krampfanfälle, Zittern), ohne fokale Masse im MRT. Allgemeine Tests (Glukose, Natrium, Leberenzyme, Kreatinin, Harnstoff usw.) helfen dabei, die Ursache zu identifizieren.

Behandlung der Hirntumoren

Glukokortikoide

• Sie werden bei Symptomen eines Hirnödems und eines erhöhten intrakraniellen Drucks eingesetzt (Dexamethason 8–16 mg täglich → 4 mg alle 6 Stunden).
• Langfristige Anwendung sollte vermieden werden: Risiko von Komplikationen (Infektionen, Diabetes mellitus, Osteoporose) und geringerer Überlebensrate bei Patienten mit Glioblastomen.
• Bei Verdacht auf ein Lymphom sind sie vor einer Biopsie kontraindiziert (wegen der durch Dexamethason verursachten Tumorschrumpfung).

Antiepileptika

• Sie werden nur bei Vorliegen von Krampfanfällen verschrieben. Als Anfangstherapie wird Levetiracetam eingesetzt.
• Die Prophylaxe vor chirurgischen Eingriffen erfolgt indikationsbezogen.

Chirurgische Behandlung

• Eine Biopsie, Resektion (teilweise Entfernung) oder vollständige Entfernung ist bei gut zugänglichen Tumoren, die Symptome verursachen, bei unklarer Diagnose und akuter Dekompensation angezeigt.
• Moderne Technologien wie präoperative MRT-Traktographie, Neuronavigation, intraoperative MRT und Ultraschall des Gehirns, Mikroskop, Fluoreszenzfarbstoff erhöhen die Radikalität und Sicherheit der Operation erheblich.

Strahlentherapie und medikamentöse Tumortherapie

• Strahlentherapie (Bestrahlung) verdoppelt die postoperative Lebenserwartung von Patienten mit malignen Gliomen.
• Stereotaktische Radiotherapie/Radiochirurgie (SRS) führt bei schwer zugänglichen/strahlenresistenten Tumoren häufig zu einer anhaltenden lokalen Kontrolle (das Tumorwachstum wird gestoppt).
• Die Strahlentherapie und medikamentöse Tumortherapie hängen vom Tumortyp ab:
  • Glioblastom: Operation + Strahlentherapie + Temozolomid. Mediane Überlebenszeit: 12–18 Monate.
  • ZNS-Lymphome: Biopsie + Hochdosis-Chemotherapie mit Methotrexat ± Strahlentherapie.
  • Metastasen: SRS bzw. offene Chirurgie (Kraniotomie) bei einzelnen Herden (evtl. kombiniert mit neoadjuvanter SRS) + gelegentlich zielgerichtete Tumortherapie und Immuntherapie. Multiple Metastasen oder inoperable Prozesse: SRS bzw. Ganzkörperbestrahlung.
  • Meningeome: Überwachung (bei kleinen asymptomatischen Meningeomen), Operation und/oder Strahlentherapie (SRS).
  • Schwannome und Neurofibrome: Überwachung, Operation oder SRS.

Jedes Jahr gibt es mehr und mehr Möglichkeiten für die medikamentöse Behandlung von (gut- und bösartigen) Tumoren, aber die wichtigsten Therapieoptionen sind immer noch die chirurgische Resektion und die Strahlentherapie.

Besonderheiten der Behandlung von ZNS-Tumoren bei Kindern

• Die chirurgische Entfernung ist die wichtigste und erste Behandlungsmethode (außer bei diffusen Hirnstammgliomen und einigen Tumoren im Bereich der Sehbahn). Häufig wird eine ventrikulo-peritoneale Shunt-Operation (kurz VP-Shunt-OP genannt) zur Kontrolle der intrakraniellen Hypertonie (bei Anzeichen von Hydrozephalus) durchgeführt.
• Je nach Histologie und Alter kommt eine Strahlentherapie zum Einsatz (bei Kindern unter 3 Jahren wird diese wegen des Risikos neurokognitiver Störungen in der Regel vermieden).
• Die Chemotherapie wird in Kombination mit chirurgischen Eingriffen und Strahlentherapie eingesetzt, insbesondere bei Kindern ab 3 Jahren mit embryonalen Tumoren (Medulloblastom), Ependymomen und einigen Formen von Gliomen. Bei Säuglingen und Kleinkindern wird sie eingesetzt, um die Strahlentherapie hinauszuschieben oder zu ersetzen, wodurch deren Toxizität verringert wird.

Die modernen Behandlungsansätze bei ZNS-Tumoren beruhen auf multidisziplinärer Zusammenarbeit, molekularer Stratifizierung und personalisierter Therapie.

Die Entwicklung von Strahlen- und Arzneimitteltherapie (einschließlich zielgerichteter Therapie und immunonkologischer Methoden) schreitet zügig voran, was auf bessere Behandlungsergebnisse in der Zukunft hoffen lässt.

Wichtig sind eine rechtzeitige Diagnostik, die richtige Wahl des chirurgischen Eingriffs und der postoperativen Therapie sowie eine umfassende Rehabilitation der Patienten.