Systemische Toxizität durch Lokalanästhetika: Risikofaktoren, Prävention und Behandlung.

Systemische Toxizität von Lokalanästhetika (LAST) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation und kann bei jedem Lokalanästhetikum (LA) und jeder Verabreichungsroute auftreten.

LAST betrifft in erster Linie das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislauf-System und kann tödlich verlaufen. Ärzte, die regionale Anästhesie praktizieren, sollten die frühen Zeichen der Toxizität und die Algorithmen zur Notfallbehandlung kennen.

LAST kann durch Überdosierung, schnelle Absorption oder versehentliche intravenöse Verabreichung verursacht werden.

Kurze klinische Pharmakologie von Lokalanästhetika.

Es ist notwendig, bestimmte Punkte der klinischen Pharmakologie von Lokalanästhetika (LA) zu skizzieren, um die Ursachen, Risikofaktoren und klinischen Manifestationen von LAST zu verstehen.

Lokalanästhetika verhindern die Schmerzübertragung von Neuronen zum Gehirnkortex, indem sie sich an spannungsabhängige Natriumkanäle binden und den Transport von Natriumionen in die Zelle blockieren. Zusätzlich zur Blockade der Nervenimpulsleitung beeinflussen LA verschiedene anatomische Strukturen, die an der Leitung und Übertragung von Nervenimpulsen beteiligt sind: das zentrale Nervensystem (ZNS), neuromuskuläre Synapsen und autonome Ganglien.

LAs enthalten hydrophobe und hydrophile Abschnitte, die entweder durch eine Ester- oder Amidbindung verbunden sind und den Ort des Metabolismus bestimmen: die Leber für Amide, das Blut (mit Beteiligung von Pseudocholinesterase) für Ester.

Die Aktivität und Wirkungsdauer der LA nimmt mit ihrer Lipidlöslichkeit zu (die Fähigkeit, durch Lipidmembranen zu gelangen), jedoch steigt auch die Toxizität. Bei äquivalenten Dosen (z. B. mg/kg) ist Bupivacain kardio-toxischer als Lidocain und Ropivacain aufgrund seiner größeren Affinität und Dauer der Bindung an Herz-Natriumkanäle.

Lokalanästhetika binden an Plasma- und Gewebeproteine, hauptsächlich Albumin und sauren α-1-Glykoprotein (AGP), üben ihre Wirkung jedoch in ungebundener Form aus.

Der Grad der LA-Proteinbindung nimmt mit einer Reduktion des pH-Werts ab, sodass bei Azidose die toxische Wirkung aufgrund eines erhöhten Anteils an freiem Wirkstoff stärker wird.

Das Risiko von Nebenwirkungen hängt von der Konzentration im Blut ab, die wiederum von der Dosis, der Absorptionsrate vom Verabreichungsort, dem Injektionsort und der Verwendung vasokonstriktiver Adjuvanzien sowie der Art des Lokalanästhetikums beeinflusst wird.

Die meisten Lokalanästhetika, insbesondere die vom Amid-Typ, besitzen zwei Enantiomere (gleiche Formel, aber unterschiedliche Atomausrichtung), was die Variationen in der klinischen Wirkung erklärt (S-Enantiomere, z. B. Ropivacain und Levobupivacain, weisen eine geringere Kardiotoxizität auf als racemisches Bupivacain).

Risikofaktoren für die systemische Toxizität von Lokalanästhetika.

Patientenbezogene Risikofaktoren.

• Extreme Altersgruppen: Neugeborene (aufgrund geringer AGP-Konzentration und verminderter Ausscheidung über die Leber) und Senioren (eingeschränkte Leberfunktion, reduzierte Durchblutung und gesteigerte Empfindlichkeit der Nerven für Lokalanästhetika);
• Schwangerschaft: Ein niedriger AGP-Spiegel erhöht den freien Anteil von Lokalanästhetika, hormonelle Veränderungen steigern die Nervensensibilität gegenüber Blockaden, und es wird über eine reduzierte Aktivität der Pseudocholinesterase berichtet;
• Organfunktionsstörung: Hepatische, renale oder Herzinsuffizienz erfordern einen vorsichtigeren Ansatz beim Patienten, mit der Notwendigkeit, die Dosis aufgrund eines reduzierten LA-Clearance zu reduzieren.
• Pathologische Zustände: Azidose, Hypoxie, Hyperkapnie.

Arzneimittelbezogene Risikofaktoren.

• Hohe Gesamtdosis;
• Hohe Lipophilie des Medikaments (Bupivacain ist ein typisches Beispiel);
• Kombinationen verschiedener Lokalanästhetika (kumulative Toxizität);
• Verlängerte Infusion oder wiederholte Bolusgaben ohne Berücksichtigung des kumulativen Effekts.

Technik- und ortsbezogene Risikofaktoren bei der Durchführung der Blockade

• Stark durchbluteter Bereich: Interkostalblockaden, Kaudal- und Epiduralanästhesien sowie Blockaden in den Interfaszialräumen der vorderen Bauchwand erhöhen das Risiko einer intravasalen Injektion und systemischen Absorption;
• Blockaden, die große Volumina von Lokalanästhetika erfordern: Interfasciale Blockaden erhöhen das Risiko der systemischen Absorption.

Symptome der systemischen Toxizität durch Lokalanästhetika.

Kardiovaskuläre und ZNS-Toxizität können sowohl isoliert als auch gleichzeitig auftreten.

Toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem.

Der Grad der toxischen Wirkung hängt von der Plasmakonzentration des LA ab. Frühsymptome entstehen durch die Stimulation des zentralen Nervensystems (selektive Hemmung inhibitorischer Neuronen und unkontrollierte Aktivitätssteigerung exzitatorischer Neuronen) und äußern sich wie folgt:

Frühe Toxizität.

• Erregung oder Angst;
• Schwindel;
• Übelkeit;
• Desorientierung;
• Tinnitus, auditive Halluzinationen;
• Parästhesie der Mundschleimhaut.

Späte Toxizität.

• Tremor;
• Myoklonien;
• Unkontrolliertes Zucken;
• Tonisch-klonische Krämpfe.

Mit einem weiteren Anstieg der Blutkonzentration des LA schlägt die ZNS-Stimulation in eine ZNS-Depression um, was sich in einer verringerten Krampfaktivität äußert, gefolgt von Atemdepression und Atemstillstand.

Toxische Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System.

Die toxische Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System entwickelt sich bei höheren Blutkonzentrationen von Lokalanästhetika. Frühe Symptome der Kardiotoxizität sind mit einer Erhöhung des Herzzeitvolumens, der Herzfrequenz und des Blutdrucks verbunden, bedingt durch einen erhöhten Sympathikotonus.

Ein weiterer Anstieg der Lokalanästhetika-Konzentration im Blut führt zu einer Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und des Herzzeitvolumens, was in der Folge Hypotension und lebensbedrohliche Arrhythmien auslöst..

Arrhythmien können sich manifestieren durch:

• Kardiale Reizleitungsstörungen: Verlängerung des PR-Intervalls, kompletter AV-Block, Depression des Sinusknotens;
• Ventrikuläre Arrhythmien: Ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern.

Schließlich kann eine signifikante hämodynamische Instabilität zu Herzstillstand führen.

Prävention von Komplikationen bei der regionalen Anästhesie.

Die Patientensicherheit ist die Grundvoraussetzung für die Regionalanästhesie und beginnt mit der Arbeitsplatzorganisation sowie dem Bewusstsein für die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.

Vorbereitung auf eine Regionalanästhesie

• Verfügbarkeit von Wiederbelebungsgeräten (Beatmungsgerät, Defibrillator usw.).
• Verfügbarkeit von vasoaktiven Substanzen und 20-prozentiger Lipid-Emulsion;
• Venöser Zugang vor der Prozedur.
• Basisüberwachung vor dem Eingriff (Pulsoximetrie, EKG und Blutdruckmessung).

Prävention der LA-Toxizität

• Dosierung der Medikamente unter Berücksichtigung von Alter und Begleiterkrankungen;
• Zwingende Durchführung eines negativen Aspirationstests vor der Gabe von Lokalanästhetika;
• Wiederholen des Aspirationstests nach der Verabreichung von 3–5 ml eines Lokalanästhetikums;
• Bei Blockaden mit Applikation großer Volumina von Lokalanästhetika sollten Marker für eine akzidentelle intravasale Injektion (5 μl Adrenalin pro 1 ml LA-Lösung) verwendet werden;
• Zusatz von Vasokonstriktoren zur Verringerung der systemischen Absorption;
• Überwachung des Patientenstatus nach der Blockade;
• Einsatz von Ultraschall (US) zur Überwachung der Blockadeapplikation (Möglichkeit der Nadelvisualisierung zur Vermeidung unbeabsichtigter Punktionen umliegender Strukturen sowie visuelle Beurteilung der Lokalanästhetika-Ausbreitung);
• Die kontinuierliche LA-Infusion wird vorzugsweise mit einer Infusionspumpe durchgeführt.

Wirkmechanismus der Reversibilität bei Lipidemulsionstherapie

Das positiv geladene lipophile Lokalanästhetikum wird durch die Lipidemulsion zunächst aus dem Gewebe in negativ geladene Lipidpartikel umverteilt. Dies bewirkt eine rasche Verlagerung des Wirkstoffs von stark durchbluteten Zielorganen wie Gehirn und Herz zu weniger stark durchbluteten Organen wie der Skelettmuskulatur und der Leber.

Lipidtherapie kann auch eine direkte Rolle bei der Milderung von mitochondrialer Dysfunktion, Natriumkanalblockade und Vasodilatation spielen. Im Falle eines Herzstillstands besteht das Ziel darin, die koronare Perfusion zügig wiederherzustellen und die Konzentration des Lokalanästhetikums in den Geweben zu senken, um so die Kontraktionsfähigkeit des Herzens zu steigern und die Ausprägung von Arrhythmien zu reduzieren.

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Behandlung

Sofortmaßnahmen bei einer Toxizität

• Beenden Sie die Injektion des Lokalanästhetikums oder stoppen Sie die Titration über die Infusionspumpe;
• Fordern Sie Unterstützung an und informieren Sie das medizinische Team über das Problem;
• Beatmungsunterstützung mit 100 % Sauerstoff und Aufrechterhaltung einer adäquaten Lungenventilation, um Hyperkapnie und Hypoxie zu vermeiden;
• Stellen Sie den intravenösen Zugang sicher.

Maßnahmen im Falle eines Kreislaufstillstands

• Beginnen Sie die kardiopulmonale Reanimation gemäß den Standardprotokollen (Bolusdosis Adrenalin bis zu ≤1 µg/kg, um arrhythmogene Effekte zu vermeiden, da Arrhythmien resistent gegen Behandlung sein können);
• Erwägen Sie die Möglichkeit der assistierten Zirkulation, sofern verfügbar;
• Verabreichen Sie gleichzeitig unverzüglich 20 % Lipidemulsion. Propofol ist keine geeignete Alternative: Versuche, die erforderliche Dosis mit Propofol (enthält 10 mg/ml Propofol in einer 10%igen Lipidemulsion) zu reproduzieren, würden die Einleitungsdosis für die Allgemeinanästhesie um das 10- bis 20-fache übersteigen und zu schweren Nebenwirkungen im ZNS und Herz-Kreislauf-System führen. Verabreichen Sie eine Lipidemulsion mit 1,5 ml/kg über 2–3 Minuten (100 ml für Erwachsene von ca. 70 kg), gefolgt vom Start einer intravenösen Infusion mit einer Rate von 15 ml/kg/h;
• Wiederholung der Bolusgabe von 20-prozentiger Lipidemulsion nach 5 Minuten, falls erforderlich, und Erhöhung der intravenösen Infusionsrate auf 30 ml/kg/h, falls das Herzzeitvolumen sich nicht verbessert hat oder der Kreislauf unzureichend bleibt;
• Sofern die Herztätigkeit 10 Minuten nach Beginn wiederhergestellt ist, ist die Infusion mit 30 ml/kg/h fortzusetzen, bis eine hämodynamische Stabilität und eine adäquate Zirkulation erreicht sind oder die maximale kumulative Dosis angewendet wurde. Falls die Herztätigkeit nicht wiederhergestellt werden kann, verabreichen Sie den maximalen dritten Bolus und setzen die Infusion mit 30 ml/kg/h fort, bis hämodynamische Stabilität und angemessene Blutzirkulation erreicht sind oder die maximale kumulative Dosis angewendet wurde;
• Eine maximale kumulative Dosis von 12 ml/kg darf nicht überschritten werden.

Behandlungsmaßnahmen bei LAST ohne Kreislaufstillstand

• Sofortige Verabreichung von 20 % Lipidemulsion;
• Bei Tachyarrhythmien ist Amiodaron als Antiarrhythmikum der ersten Wahl einzusetzen, wobei Lidocain und andere Natriumkanalblocker (Procainamid, Chinidin), Calciumkanalblocker sowie Betablocker zu vermeiden sind;
• Bei Hypotonie ist Vasopressin zu vermeiden;
• Im Falle einer Bradykardie ist Atropin als Medikament der ersten Wahl zu verabreichen;
• Im Falle von Methämoglobinämie (bei Anwendung von Prilocain und Lidocain) behandeln Sie mit Methylenblau, oder wenn nicht verfügbar, Ascorbinsäure, Vitamin C und hyperbarer Sauerstofftherapie.

Erforderliche Maßnahmen im Falle von Krampfanfällen

• Die Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung von Krampfanfällen sind Benzodiazepine (Midazolam 0,1–0,2 mg/kg, bis zu 10 mg über 4 Minuten);
• Bei Nichtwirksamkeit dieser Maßnahmen sollte Propofol (in steigenden Dosen in Schritten von 20 mg bis zum Eintritt der Wirkung) oder Natriumthiopental unter Berücksichtigung des reduzierten Herzzeitvolumens verabreicht werden;
• Im Falle von unkontrollierten Krampfanfällen kann die Anwendung von Muskelrelaxanzien (Succinylcholin) in Betracht gezogen werden, um eine durch Muskelaktivität bedingte Azidose zu verhindern.

Maßnahmen nach dem Vorfall

• Transportieren Sie den Patienten in die entsprechende klinische Einheit mit der geeigneten Ausrüstung und passendem Personal, bis eine stabile Erholung für die weitere Nachsorge erreicht ist;
• Überwachen Sie den Patienten für 2 Stunden nach einem Krampfanfall, 4–6 Stunden nach einer hämodynamischen Instabilität und bei Bedarf im Falle eines Kreislaufstillstands;
• Zu den Nebenwirkungen von Lipid-Emulsionen gehören Pankreatitis und tiefe Venenthrombosen: Regelmäßige klinische Untersuchungen, tägliche Laborkontrollen der Amylase- oder Lipasewerte sowie die Abwägung einer Thromboseprophylaxe sind erforderlich;
• Dokumentation des Vorfalls.