Шваннома: этиология, эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и прогноз

Шваннома (невринома, неврилеммома) — доброкачественная, как правило, инкапсулированная опухоль, исходящая из шванновских клеток периферических и черепных, чаще всего VIII пары (вестибулярная шваннома — VS), нервов.

Большинство шванном растут медленно, имеют четкие границы с нервом (экспансивный рост) и крайне редко малигнизируются.

3D-модель шванномы:

Шваннома спинномозгового нерва (спинальная шваннома)

Шваннома спинномозгового нерва (спинальная шваннома)

Шваннома спинномозгового нерва (спинальная шваннома)

Этиология и молекулярные предпосылки

Спорадические шванномы обусловлены соматическими спонтанными мутациями гена NF2 на хромосоме 22q, приводящими к утрате функции белка мерлина, что вызывает нарушение контроля пролиферации шванновских клеток. Патогенез заболевания соответствует модели «двух ударов» (two-hit): первоначальная мутация NF2 в одной аллели и последующая потеря гетерозиготности или другая инактивация второй аллели (LOH 22q, точечные мутации, митотическая рекомбинация, промоторное метилирование).

При NF2‑шванноматозе (NF2‑related schwannomatosis, ранее назывался нейрофиброматоз 2 типа) мутантный NF2‑аллель присутствует в зародышевой линии. Дополнительные соматические события («hit») в NF2 и других генах 22‑й хромосомы приводят к развитию множественных шванном (в том числе билатеральных вестибулярных), менингиом и эпендимом и др.

При других формах шванноматоза (SMARCB1‑ и LZTR1‑ассоциированном шванноматозе) наследуются мутации одноименных супрессорных генов на 22q; для развития опухоли необходима дополнительная соматическая инактивация NF2.

Факторы риска возникновения шванномы 

• Наличие NF2‑шванноматоза – аутосомно‑доминантный синдром предрасположенности к шванномам, у носителей патогенного NF2‑варианта практически неизбежно формируются билатеральные вестибулярные шванномы и/или множественные другие шванномы.
• Наличие SMARCB1/LZTR1‑шванноматоза – наследуемые синдромы, характеризующиеся множественными преимущественно невестибулярными шванномами при отсутствии билатеральных вестибулярных шванном.

Нейрофиброматоз 1 типа (NF1) не ассоциирован с классическими шванномами (у NF1 преобладают нейрофибромы и MPNST) и шванномы не рассматриваются как компонент NF1.

Предшествующая лучевая терапия является фактором возникновения MPNST, но не типичной шванномы.

Эпидемиология

Шванномы — наиболее частые доброкачественные опухоли периферических нервов.

Большинство шванном — одиночные опухоли; множественные образования требуют исключения NF2-шванноматоза и других форм шванноматозов.

Эпидемиология спинальных и периферических шванном

Среди интрадуральных экстрамедуллярных опухолей позвоночного канала нервно‑оболочечные опухоли составляют около 25%, из них примерно 2/3 — шванномы, преимущественно спорадические.

Лишь ≈2% всех спинальных шванном приходится на пациентов с NF2; остальные являются спорадическими случайными находками или симптомными одиночными опухолями.

При NF2-шванноматозе спинальные опухоли (преимущественно шванномы дорсальных корешков, но также менингиомы и эпендимомы) выявляются у 90% пациентов в течение жизни, что делает спинальные шванномы одним из ключевых эпидемиологических признаков NF2‑шванноматоза.

Периферические (конечностей, сплетений) шванномы в общей популяции редки. Большая серия из сотен пациентов демонстрирует их как основную нозологию среди резецированных доброкачественных новообразований периферических нервов крупных стволов.

Эпидемиология синдромов предрасположенности (в контексте шванном)

NF2‑шванноматоз: в популяционных исследованиях частота встречаемости NF2‑шванноматоза достигает 1:25000, причем значительная доля случаев представлена мозаичными* формами (по крайней мере половина de novo‑пациентов).

SMARCB1/LZTR1‑шванноматоз: данные национальных регистров центров по изучению нейрофиброматоза показывают, что это значительно более редкое заболевание, чем NF2-шванноматоз, но у таких пациентов высокая индивидуальная «нагрузка» шванномами. При анализе эпидемиологии NF‑синдромов шванноматоз составляет меньшинство по сравнению с NF1 и NF2-шванноматозом.

Пояснение:

*Мозаичные формы шванноматоза — это варианты заболевания, при которых патогенный вариант гена (обычно NF2, SMARCB1 или LZTR1) присутствует не во всех клетках организма, а только в части клеточных клонов, возникнув после оплодотворения (постзиготически). Иначе говоря, это шванноматоз, обусловленный соматическим мозаицизмом: часть тканей несет мутацию, часть остается генетически нормальной.

Эпидемиология вестибулярных шванном (VS/акустическая невринома/шваннома мосто-мозжечкового угла)

Вестибулярные шванномы (VS) составляют 80–90% опухолей мосто‑мозжечкового угла у взрослых; около 4–6% ассоциированы с NF2-шванноматозом.

До 90–95% пациентов с NF2 имеют билатеральные вестибулярные шванномы к 30‑летнему возрасту, тогда как подавляющее большинство вестибулярных шванном в общей популяции — односторонние и спорадические.

У детей и молодых взрослых с одиночной вестибулярной шванномой доля пациентов с герминальной NF2‑мутацией существенно выше, чем у лиц старше 30 лет, поэтому возраст является важным эпидемиологическим маркером скрытого NF2-шванноматоза.

Клинические проявления шванном

Периферические шванномы (периферических нервов и сплетений)

Жалобы: 

• Медленно растущий безболезненный или болезненный узел/опухоль по ходу нерва; 
• Парестезии; 
• Локальная гипестезия или слабость в зоне иннервации; 
• Нередко – выраженный Tinel‑симптом (парестезия при постукивании).

Объективно: плотное, эластичное образование, подвижное поперек оси нерва, но фиксированное вдоль его хода; неврологический дефицит чаще сенсорный, реже двигательный.

Спинальные шванномы

Спинальные шванномы часто исходят из дорсальных (чувствительных) корешков, долго протекают бессимптомно.

Они часто являются случайной находкой при прохождении МРТ позвоночника, реже – рентгеновского исследования грудной клетки.

Типичные симптомы: 

• Боль в спине; 
• Радикулярные расстройства чувствительности; 
• Двигательные расстройства (мышечная слабость ниже уровня сдавления спинного мозга); 
• Дисфункция тазовых органов.

3D-модель шванномы:

Спинальная шваннома по типу «песочных часов»/«гантелевидная» – «hourglass/dumbbell» с компрессией спинного мозга

Спинальная шваннома по типу «песочных часов»/«гантелевидная» – «hourglass/dumbbell» с компрессией спинного мозга

Спинальная шваннома по типу «песочных часов»/«гантелевидная» – «hourglass/dumbbell» с компрессией спинного мозга

Шванноматозы (NF2/SMARCB1/LZTR1‑шванноматоз)

Множественные шванномы часто сопровождаются болевым синдромом (часто с инвалидизирующей невропатической болью при SMARCB1/LZTR1-шванноматозе), а при NF2-шванноматозе заболевание нередко сочетается с менингиомами и опухолями спинного мозга.

Вестибулярная (акустическая) невринома

Классическая триада: односторонняя (или двусторонняя при NF2-шванноматозе) нейросенсорная тугоухость, тиннитус (шум), нарушение равновесия.

При крупных опухолях — головная боль, атаксия, симптомы компрессии ствола мозга и гидроцефалия, поражение лицевого и тройничного нервов.

Классификация шванном

По локализации

• Периферических нервов (конечности, сплетения);
• Спинальные шванномы (интра/экстрадуральные экстрамедуллярные). Часто (до 15% случаев) бывают шванномы по типу «песочных часов»/«гантелевидные» — «hourglass/dumbbell»;
• Черепных нервов. Чаще всего встречается шваннома VIII черепного нерва, она же «вестибулярная шваннома»/«акустическая шваннома»/«шваннома мосто-мозжечкового угла». Реже встречается шваннома V (тройничного) нерва и другие.

По причине (в рамках клинико-генетических характеристик)

По гистологическому типу

• Классическая (conventional);
• Другие типы: клеточная (cellular), плексиформная (plexiform), эпителиоидная (epithelioid), с дегенеративными изменениями (ancient).

Все представленные выше гистологические типы шванном доброкачественные.

Злокачественная опухоль оболочек периферического нерва (MPNST) и злокачественная меланотическая опухоль оболочки нерва (malignant melanotic nerve sheath tumor – MMNST), которая ранее называлась меланотическая шваннома, относятся к отдельным классам злокачественных опухолей оболочек нерва и не являются «злокачественными шванномами» по терминологии WHO 2021.

Для вестибулярных шванном существуют отдельные анатомические, основанные на локализации опухоли и ее размерах (Koos grading system, Hannover / Samii classification) и функциональные, основанные на слухе (Gardner‑Robertson) и функции лицевого нерва (House–Brackmann) классификации.

Диагностика невриномы

Клиническая картина и осмотр

Оценка динамики роста опухоли, боли, неврологических проявлений; семейный анамнез NF1/NF2/шванноматоза.

При вестибулярной шванноме — тональная аудиометрия, речевые тесты, при необходимости – вестибулярные тесты.

Визуализация

МРТ с контрастом — метод выбора.

• Периферические/спинальные: гипоинтенсивные/изоинтенсивные на T1, гиперинтенсивные на T2, интенсивно и часто гомогенно накапливают контраст; часто имеют явную капсулу и эксцентричное расположение относительно нерва;
• Вестибулярные: контрастно‑накапливающая опухоль во внутреннем слуховом проходе с распространением в мосто‑мозжечковый угол (классический «ice‑cream cone sign»).

КТ — для оценки костных структур (расширение костного канала, межпозвонкового отверстия; иногда встречается деструкция позвонков).

Морфологическая верификация

Для поверхностных и периферических опухолей биопсия/тотальное удаление опухоли с гистологическим исследованием: Antoni A/B, тельца Верокаи, диффузная S100‑позитивность.

При типичной вестибулярной шванноме и классической картине на МРТ у иммунокомпетентных пациентов биопсия не требуется.

Генетическое тестирование

Используется не для верификации самой опухоли, а для выявления/исключения опухолевого синдрома (NF2‑шванноматоз, SMARCB1/LZTR1‑шванноматоз), оценки риска для семьи и планирования наблюдения.

Показания: 

• Множественные шванномы; 
• Молодой возраст; 
• Билатеральные вестибулярные шванномы, сочетанные с другой опухолью ЦНС; 
• Семейный анамнез.

Обязательна дифференциация NF2-шванноматоза и SMARCB1/LZTR1‑шванноматоза, поскольку это определяет тактику наблюдения и риск других опухолей.

При одиночной спорадической шванноме у взрослого без семейного анамнеза тестирование обычно не требуется.

Дифференциальная диагностика

Нейрофиброма (часто при NF1): интраневральный, фузиформный, неэкспансивный рост, отсутствие явной капсулы, наличие аксонов внутри опухоли, риск малигнизации (MPNST).

Мягкотканные опухоли: липома, десмоид, ганглион, периневриома, метастатические и иные поражения нерва, параганглиома, саркома.

Другие интрадуральные экстрамедуллярные опухоли: менингиома, миксопапиллярная эпендимома и др.

При вестибулярной шванноме: менингиома мосто‑мозжечкового угла, эпидермоид, метастаз, реже — глиальная опухоль.

Лечение шванномы

Тактика лечения шванном индивидуализируется с учетом:

• Симптомов (боль, неврологический дефицит, компрессия спинного мозга);
• Размеров и динамики роста;
• Статуса слуха/функции лицевого нерва (для вестибулярных шванном);
• Генетического фона (NF2/SMARCB1/LZTR1);
• Возраста и сопутствующей патологии.

Опции:

• Наблюдение (wait‑and‑scan);
• Хирургическое лечение;
• Стереотаксическая радиохирургия (SRS) / радиотерапия (SRT);
• Лекарственная терапия (чаще таргетная терапия бевацизумабом) — в основном при NF2/прогрессирующих неоперабельных вестибулярных шванномах.

Хирургическое лечение

Периферические и спинальные шванномы

Показания: 

• Симптомные опухоли (боль, неврологические проявления); 
• Быстрый рост; 
• Диагностическая неопределенность; 
• Подозрение на злокачественность.

Цель — функционально‑сберегающее тотальное удаление; при необходимости допускается субтотальная резекция ради сохранения функции нерва.

Техника: микроскоп, интраоперационный нейромониторинг, идентификация и сохранение функциональных корешков; при dumbbell‑опухолях — комбинированный доступ.​

Результаты: после тотальной резекции рецидивы редки (менее 5%); при остаточной опухоли продолженный рост отмечается менее чем в 30% случаев (при NF2-шванноматозе чаще), но повторная операция нужна лишь меньшинству.

Вестибулярная шваннома

Современные рекомендации (EANO 2019, систематические обзоры) подчеркивают стратегию, основанную на размере, симптомах и статусе слуха.

1. Для малых/средних опухолей со слышащим ухом возможны три стратегии:

• Наблюдение; 
• SRS; 
• Микрохирургия с сохранением слуха и функции лицевого нерва.

Систематические обзоры показывают, что при малых вестибулярных шванномах SRS обеспечивает высокий процент (>90%) долгосрочного контроля опухоли и лучшие показатели сохранения лицевого и слухового нервов по сравнению с хирургическим лечением.

2. Для крупных вестибулярных шванном (обычно >2.5–3 см, с компрессией мозгового ствола) рекомендована первичная микронейрохирургическая резекция с декомпрессией ствола; наиболее часто используются ретросигмовидный и транслабиринтный доступ.

Современная тенденция — «cranial nerve sparing», субтотальная резекция с последующей ранней SRS на остаток опухоли; этот «гибридный» подход по данным мультицентровых серий обеспечивает высокий онкологический контроль и лучшие показатели сохранения функции VII–VIII нервов.

3. Для NF2‑ассоциированных вестибулярных шванном:

Хирургическое лечение NF2‑ассоциированных вестибулярных шванном осложнено их мультифокальным характером и низкой васкуляризацией, а также высоким риском двусторонней глухоты.

По возможности предпочтение отдают менее агрессивным, слухосберегающим или комбинированным вмешательствам, учитывая возможный эффект лекарственной терапии (бевацизумаб).

Лучевая терапия

Стереотаксическая радиохирургия (SRS) и радиотерапия (SRT)

Для периферических/спинальных шванном существуют следующие показания:

• Рецидив/остаточная опухоль после операции; 
• Невозможность хирургического лечения.

Стереотаксическая лучевая терапия демонстрирует высокий локальный контроль (более 90%) и низкий риск осложнений при спинальных шванномах.

При вестибулярной шванноме:

• SRS — опция при малых/средних вестибулярных шванномах, особенно у пациентов, где основная цель — сохранение функции лицевого и слухового нервов при минимальном вмешательстве;
• Контроль роста >90% на 10–15‑летнем наблюдении при однократной дозе 11–13 Гр. 

Риск позднего ухудшения слуха сохраняется, но, как правило, ниже, чем после микрохирургии в соответствующих когортах.

Лучевая терапия при NF2

Используется более осторожно из‑за повышенного риска вторичных неоплазий (MPNST, саркомы, менингиомы) у пациентов с опухолевыми синдромами.

При NF2 предпочтение отдают хирургии и/или таргетной терапии (бевацизумаб); лучевая терапия применяется при невозможности/опасности хирургического лечения.

Лекарственная терапия

Для спорадических, изолированных шванном (периферических или спинальных) убедительных данных о пользе системной терапии нет. Стандарт лечения — хирургия/наблюдение, при необходимости применяется лучевая терапия.

Единственный препарат с хорошей доказательной базой и реальной клинической пользой при NF2‑шванноматозе — бевацизумаб для прогрессирующих, функционально значимых вестибулярных шванномах (и частично других NF2‑опухолях).

Бевацизумаб

Анти‑VEGF моноклональное антитело — основной доказанный системный вариант при прогрессирующих NF2‑ассоциированных вестибулярных шванномах, угрожающих слуху или компрессии ствола.

Систематический мета‑анализ 8 когорт (161 пациент) показал частичный ответ по объему опухоли у ≈41%, стабилизацию у 47%, прогрессирование у 7%; улучшение слуха у около 20% и стабилизацию (отсутствие ухудшения по слуху) у 69% пациентов.

Ограничения терапии бевацизумабом: 

• Протеинурия; 
• Артериальная гипертензия; 
• Риск серьезных сосудистых осложнений (в т.ч. редкие внутричерепные кровоизлияния). 

Долгосрочная безопасность и длительная эффективность остаются предметом изучения.

Другие таргетные и экспериментальные подходы

mTOR‑ингибитор эверолимус: активность при NF2‑ассоциированных вестибулярных шванномах оказалась ограниченной и непостоянной.

Тирозинкиназные ингибиторы (лапатиниб, ингибиторы EGFR/ErbB) продемонстрировали единичные частичные ответы в малых исследованиях у пациентов с NF2.

Идут испытания ALK‑ингибитора бригатиниба и ингибиторов HDAC (например, AR‑42) при NF2‑ассоциированных опухолях; на сегодня это экспериментальные опции в рамках клинических исследований.

Прогноз заболевания

Спорадические доброкачественные шванномы (периферические, спинальные, вестибулярные) при адекватном лечении редко рецидивируют, практически не влияют на общую выживаемость и позволяют сохранить или улучшить неврологический статус у большинства пациентов.

После тотальной резекции спинальной шванномы рецидивы наблюдаются менее чем у 5%.

При NF2‑шванноматозе прогноз определяется множественностью опухолей (вестибулярные шванномы, менингиомы, эпендимомы), прогрессирующей нейросенсорной глухотой, нарушением равновесия и полинейропатией. Несмотря на улучшение диагностики и терапии, ожидаемая продолжительность жизни остается сниженной по сравнению с популяцией.

Малигнизация классической шванномы крайне редка. MPNST, как правило, возникает из плексиформных нейрофибром при NF1 или после лучевой терапии и имеет существенно худший прогноз (5‑летняя выживаемость 34–60%).

Тактика наблюдения «wait and scan» при бессимптомных шванномах:

• Обоснована и широко принята для спорадических малых вестибулярных и периферических/спинальных шванном при отсутствии компрессии критических структур и хорошем комплаенсе пациента;
• Требует четкого протокола МРТ‑контроля (минимум два ранних исследования для определения типа роста, затем интервал персонализируется);
• Должна сопровождаться детальным информированием пациента о риске роста и возможной необходимости последующего вмешательства.

Скорость роста шванном

Средний рост большинства шванном (включая вестибулярные) невелик (≈1 мм/год по диаметру или скромный прирост объема), но существует нечастый подтип быстрорастущих опухолей, который необходимо своевременно идентифицировать.

Периферические и спинальные шванномы

Большинство периферических и спинальных шванном растут медленно: порядка 5–10% объема в год.

В работе El Sayed L et al. в серии 47 периферических шванном (спорадических и при шванноматозе) относительный годовой прирост составил около 34% в год; при этом ≈19% опухолей не росли или уменьшались, а у ≈13% отмечен «быстрый» рост (>2 см³/год и >35%/год).

В работе Lubelski D. et al. в серии из 227 пациентов по естественному течению шванном шейного сплетения, периферических и спинальных опухолей выделены подтипы: «медленный» рост (~5–10% объема в год), «умеренный» и «быстрый» (>80% в год), причем тип роста часто удается определить уже по двум контрольным исследованиям.

Вестибулярные шванномы (VS)

Систематический обзор Yoshimoto Y. естественного течения показал:

• Частота роста (любой позитивный прирост) ≈ 46% за средний срок наблюдения 38 месяцев;
• Регрессия — 8%;
• Средняя скорость роста по максимальному диаметру ≈ 1.2 мм/год.

Современный обзор Paldor I. et al. по росту VS дает сходные цифры: средний рост 0.99–1.11 мм/год; при этом если опухоль уже продемонстрировала рост к первому контрольному МРТ, ожидаемая скорость составляет ≈3 мм/год, а факторами быстрого роста (>4 мм/год) являются кисты, кровоизлияния и гормональная терапия.

Диапазон скоростей широкий: от отсутствия роста или даже уменьшения до 6–17 мм/год в отдельных сериях.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Основные практические акценты для врача

Любое быстрое изменение размеров, характера боли или неврологического статуса у пациента с известной шванномой (особенно при NF1) требует исключения MPNST (МРТ с DWI, ПЭТ‑КТ, биопсия).

При вестибулярной шванноме у молодых пациентов следует активно исключать NF2-обусловленный шванноматоз (МРТ всей ЦНС, генетическое исследование).

У бессимптомных пациентов с малыми шванномами и стабильной клинической и рентгенологической картиной безопасна тактика наблюдения с регулярной МРТ.