Metástases cerebrais: classificação, etiologia, sintomas, diagnóstico, tratamento e prognóstico

As metástases são os tumores intracranianos mais comuns em adultos, ocorrendo com mais frequência do que os tumores cerebrais primários. Na maioria dos casos, as lesões metastáticas do cérebro são diagnosticadas após um processo maligno sistêmico já estabelecido, mas em alguns pacientes pode ser a primeira manifestação do tumor.

Etiologia

Cinco tumores primários são responsáveis por cerca de 80% de todas as metástases cerebrais:

• Câncer de pulmão (30–60% de todas as metástases cerebrais).
• Câncer de mama (10–30% de todas as metástases).
• Melanoma (5–20% de todas as metástases). Ao mesmo tempo, o melanoma tem a maior taxa individual de metástase no cérebro — 25 a 60% dos pacientes com melanoma disseminado apresentam lesões cerebrais.
• Câncer renal (5–10% de todas as metástases).
• Câncer colorretal (1–3% de todas as metástases).

As metástases no cérebro são predominantemente formadas por via hematogênica; as células penetram na barreira hematoencefálica e permanecem na interface entre a substância cinzenta e a substância branca devido às características vasculares dessa área.

Epidemiologia

No momento do diagnóstico inicial, metástases cerebrais são encontradas em aproximadamente 2% de todos os pacientes com todos os tipos de tumor e em 12 a 15% dos pacientes com doença já avançada (metastática).

Durante o curso da doença, metástases cerebrais se desenvolvem em 10 a 30% dos pacientes com neoplasias malignas sólidas. Para alguns tipos de neoplasias, a incidência pode chegar a 40–50% em grupos de alto risco (tumores de mama HER2+ e triplo-negativos, melanoma e câncer de pulmão de não pequenas células).

Estudos de autópsias mostram que metástases cerebrais são encontradas em cerca de 25% dos pacientes com câncer, mesmo que não tenham sido detectadas durante a vida.

As metástases leptomeníngeas (ao longo das meninges) são mais comuns no câncer de mama, melanoma, linfoma e câncer de pulmão de células não pequenas.

Anatomia

A maioria (80%) das metástases do SNC localiza-se supratentorialmente, ou seja, afetam os hemisférios cerebrais.

Até 20% estão localizados na região infratentorial (cerebelo, tronco cerebral). As meninges estão envolvidas em até 8% dos casos.

A localização mais comum das metástases é a interface entre a substância cinzenta e a substância branca.

Classificação das metástases cerebrais

Por número de focos metastáticos

• Solitário — 1 foco;
• Oligometástases — 2–4;
• Múltiplo — ≥5 focos (≥10 em algumas classificações).

Esta avaliação é utilizada na escolha entre radiocirurgia (SRS), radioterapia cerebral total (WBRT) e cirurgia.

Por tamanho

• Pequeno — <10 mm;
• Médio — 10–30 mm;
• Grande — maior que 30 mm.

Pequenos focos estão disponíveis para radiocirurgia estereotáxica (SRS). Focos de tamanho médio (10–30 mm) geralmente implicam restrições de dose para radiocirurgia estereotáxica em fração única (ou exigem fracionamento), e focos > 30 mm são frequentemente considerados para remoção cirúrgica ou radiocirurgia fracionada (a dose total elevada é dividida e administrada em múltiplas etapas), uma vez que a radiocirurgia estereotáxica em fração única nesses casos acarreta um alto risco de radionecrose e edema.

Por estrutura da metástase

• A metástase sólida é a forma típica, focos parenquimatosos (característicos dos cânceres de pulmão, mama, rim e melanoma).
• A metástase cística apresenta-se como um componente quase totalmente líquido (anecogênico ou hipointenso na ressonância magnética T1) com uma parede fina e área sólida mínima, geralmente indicando crescimento lento. Esse tipo de metástase é mais característico do câncer papilar da tireoide e dos carcinomas mucinosos do trato gastrointestinal.
• A metástase cística-sólida é uma estrutura mista, contém tanto um componente fluido distinto como uma área sólida proeminente, frequentemente com acumulação de contraste irregular (câncer de mama HER2+, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas EGFR+, câncer renal).
• Metástase hemorrágica: alto risco de hemorragia (melanoma, câncer renal, coriocarcinoma).
• Metástases leptomeníngeas: disseminação através do líquido cefalorraquidiano (câncer de mama HER2+ e triplo-negativo, câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, meduloblastoma).

Significado clínico da estrutura da metástase

• As metástases císticas e hemorrágicas são mais propensas a causar cólicas e edema, com um risco aumentado de herniação cerebral.
• As metástases císticas de grande porte não respondem bem à SRS e, na maioria das vezes, requerem cirurgia.
• Hemorrágico (melanoma, câncer renal) pode recorrer com mais frequência após a SRS, apresentando alto risco de hemorragia.

Manifestações clínicas

Os sintomas dependem do tamanho, localização, taxa de crescimento e número de focos, bem como do envolvimento dos espaços liquor e do edema cerebral. A estreia é geralmente aguda ou subaguda.

Sintomas de lesões cerebrais metastáticas

• Dor de cabeça 35–70% (devido à hipertensão intracraniana);
• Sintomas neurológicos focais 30–60% (déficit motor, afasia, etc.);
• Convulsões 15–35% (mais comuns em lesões corticais, especialmente nos lobos temporoparietal e frontal; a frequência é maior em melanoma e metástases renais);
• Comprometimento cognitivo e alterações comportamentais 20–40% (associadas a focos frontais, edema, PIC elevada);
• Náuseas e vômitos 15–30% (especialmente pela manhã);
• Distúrbios de coordenação e marcha (ataxia) 10–25% (metástases cerebelares e do tronco cerebral);
• Distúrbios visuais (hemianopsia, diplopia) 10–20% (lobo occipital, tronco cerebral ou nervos cranianos afetados).

Influência da localização focal nas manifestações clínicas

• Lobo frontal: alterações comportamentais, abulia, distúrbios motores e da fala;
• Lobo parietal: distúrbios motores e sensoriais, convulsões;
• Lobo temporal: distúrbios da fala (afasia), convulsões, alucinações auditivas;
• Lobo occipital: distúrbios visuais;
• Cerebelo: ataxia, tontura, vômito;
• Tronco cerebral: disartria, diplopia, paresia do nervo facial.

Até 20–30% das metástases são assintomáticas e são detectadas por exames de imagem para esclarecer o diagnóstico.

Sintomas agudos e ameaçadores

Comprometimento agudo da consciência/estado convulsivo/vômitos intensos + dor de cabeça podem indicar o seguinte:

• Deslocamentos (hérnias) do cérebro;
• Descompensação com aumento do edema cerebral;
• Hemorragia (típica em melanoma, câncer renal, coriocarcinoma);
• Hidrocefalia obstrutiva (com tumores infratentoriais da fossa craniana posterior).

Essas condições exigem medidas de emergência (controle de convulsões, terapia anti-edema, exames de imagem de emergência [tomografia computadorizada/ressonância magnética com contraste] e, provavelmente, intervenção neurocirúrgica de emergência).

Diagnóstico de metástases cerebrais

Principais métodos

• A ressonância magnética com contraste é o padrão ouro. O método é o mais sensível e permite detectar até mesmo metástases pequenas (5 mm) e assintomáticas.
• A tomografia computadorizada com contraste é uma alternativa quando a ressonância magnética é contraindicada. O método é menos sensível, mas detecta bem focos grandes, hemorragias e efeito de massa pronunciado.

Métodos suplementares

• PET-CT, biópsia (em caso de dúvidas diagnósticas).
• Avaliação do estado sistêmico do paciente como padrão para estadiamento e rastreamento do câncer (tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pelve, PET-CT).
• O perfil molecular da metástase (EGFR, ALK, HER2, BRAF, etc.) é determinado após a obtenção do material histológico e tem um impacto direto na escolha da terapia sistêmica e no prognóstico.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado com outras lesões focais do cérebro. As principais características sugestivas de metástases são a presença de um histórico conhecido de câncer primário, múltiplos focos, sua localização típica na interface entre a substância cinzenta e a substância branca (corticosubcortical), edema perifocal grave e realce anular claro na ressonância magnética com contraste.

As principais condições com as quais as metástases devem ser diferenciadas:

Tumor cerebral primário

Início gradual, sintomas neurológicos focais, convulsões, dor de cabeça. Na ressonância magnética, geralmente há uma massa infiltrativa ou sólida (frequentemente solitária, em oposição à metástase), edema, efeito de massa e acúmulo heterogêneo de contraste.

Abscesso cerebral

Frequentemente febre, leucocitose e foco de infecção (otite média, sinusite, bacteremia). Imita o tumor na ressonância magnética (também apresenta realce anular), mas apresenta restrição de difusão clara (DWI+) no centro. A espectroscopia por ressonância magnética revela aminoácidos/metabolitos específicos.

Linfoma do SNC

Na ressonância magnética, realce homogêneo e localização em estruturas cerebrais profundas, especialmente em pacientes imunossuprimidos. Alta restrição de difusão (DWI+), possível regressão rápida após o uso de esteróides, por isso é importante evitá-los antes da biópsia.

Necrose por radiação

Ocorre meses ou anos após a radioterapia, podendo assemelhar-se a uma recidiva ou a uma nova metástase. Distinguida por perfusão por RM e PET (necrose significa hipoperfusão, hipometabolismo), pode diminuir com o uso de esteróides.

Esclerose múltipla

(especialmente a forma semelhante a um tumor). Idade jovem, lesões multifocais na substância branca, hiperintensas em FLAIR sem efeito de massa ou contraste; o curso clínico é recorrente, com remissões, frequentemente em jovens.

Acidente vascular cerebral

(especialmente na fase subaguda, quando pode haver realce em forma de anel). Início súbito, déficit neurológico focal, área isquêmica visível na ressonância magnética DWI/ADC (restrição de difusão), mais frequentemente localizada em bacias vasculares.

Aneurisma

Dor de cabeça súbita, na TC/RM com contraste — massa vascular, na angiografia — artéria dilatada, hemorragia subaracnóidea.

Encefalite

Início subagudo, febre, confusão e convulsões — sem massa focal. Na ressonância magnética, as alterações são geralmente difusas, frequentemente nos lobos temporais (por exemplo, na encefalite herpética), sem efeito de massa.

Trombose do seio cavernoso

Início agudo com dor de cabeça (frequentemente unilateral), inchaço das pálpebras, oftalmoplegia e diminuição da visão. A ressonância magnética/venografia por RM revela trombos nos seios venosos. Frequentemente, há infecção nas áreas facial, nasal e sinusal.

Cefaleia em salvas

Dor aguda ao redor do olho, lacrimejamento, rinorreia, com duração de minutos, recorrente em séries, não acompanhada de déficit neurológico. Sem alterações estruturais na ressonância magnética.

Hidrocefalia idiopática

Frequentemente, em idosos, uma tríade de sintomas (distúrbios da marcha, demência, incontinência urinária), podendo haver dor de cabeça e náuseas, na ressonância magnética dilatação ventricular sem massas focais.

Distúrbios metabólicos

Causa sintomas difusos em vez de focais (confusão, convulsões, tremores), sem massa focal na ressonância magnética. Exames gerais (glicose, sódio, enzimas hepáticas, creatinina, ureia, etc.) ajudam a identificar a causa.

Tratamento de lesões cerebrais metastáticas

Os principais métodos de tratamento

• Remoção cirúrgica ou biópsia para esclarecer o diagnóstico;
• Radiocirurgia estereotáxica (SRS);
• Radioterapia cerebral total (WBRT);
• Terapia sistêmica (mais frequentemente direcionada) para tipos específicos de tumor (por exemplo, EGFR+, ALK+, BRAF+, etc.).

Princípios gerais

• Personalização da estratégia dependendo do número de focos, do estado funcional do paciente, do controle da doença sistêmica e do subtipo molecular do tumor.
• Tratamento sintomático: glicocorticóides, anticonvulsivantes, anticoagulantes, etc.

Tratamento para metástases solitárias

• Cirurgia: para focos grandes, sintomáticos, superficiais (ou seja, passíveis de remoção) e com risco de vida. Aumenta a expectativa de vida em pacientes com bom estado funcional.
• A SRS (radiocirurgia estereotáxica) é uma alternativa para focos difíceis de alcançar ou pequenos (<3 cm), eficaz tanto após a cirurgia quanto como método independente. Às vezes usado antes da remoção cirúrgica para reduzir a probabilidade de recorrência.
• WBRT (radioterapia cerebral total): como adjuvante (após cirurgia) e/ou quando a SRS e o tratamento cirúrgico não são possíveis.

Tratamento para metástases múltiplas

• Até 4 focos (<3 cm cada) — preferencialmente SRS;
• 5–10 focos — A SRS é aceitável em pacientes selecionados;
• >10 focos ou >3 cm — A WBRT continua sendo o padrão.

WBRT (radioterapia cerebral total): eficácia e efeitos colaterais

O efeito da radioterapia cerebral total (WBRT) é controlar (estabilizar) os focos intracranianos e reduzir a incidência de recorrências intracranianas.

É utilizado em metástases múltiplas (>10) e quando a SRS não é possível, bem como em lesões leptomeníngeas.

Efeitos colaterais:

• Declínio cognitivo;
• Leucoencefalopatia (lesão difusa da substância branca do cérebro);
• Necrose por radiação (sua probabilidade aumenta com a repetição da radioterapia).

Abordagens modernas: o uso de memantina (antagonista da NDMA) e radioterapia de intensidade modulada (IMRT) com exclusão do hipocampo reduzem o risco de comprometimento cognitivo.

O papel da terapia medicamentosa

Desafios do tratamento medicamentoso das metástases cerebrais:

1. Barreira hematoencefálica (BBB):

• Um filtro fisiológico que impede a maioria dos agentes quimioterápicos de penetrar no tecido cerebral. A maioria dos agentes citotóxicos clássicos (cisplatina, paclitaxel, docetaxel) tem baixa permeabilidade através da BHE.
• É parcialmente alterado na área da metástase, mas nem sempre é suficiente para uma concentração eficaz do medicamento.

2. Heterogeneidade do tumor:

• O perfil molecular das metástases pode diferir do tumor primário.

3. O ambiente imunoprivilegiado do cérebro:

• A menor atividade das células T e das células apresentadoras de antígenos limita a eficácia da imunoterapia.

A terapia direcionada apresenta resultados encorajadores (o controle intracraniano pode atingir mais de 50-80%). É utilizado em tumores com potencial sensibilidade à terapia (por exemplo, câncer de pulmão com EGFR/ALK, melanoma com BRAF, câncer de mama HER2+). O uso de terapias direcionadas ou imunoterapia pode adiar ou substituir a radioterapia.

A imunoterapia (inibidores PD-1/PD-L1) pode ser eficaz no câncer de pulmão não pequenas células metastático, melanoma e câncer de mama HER2+.

A terapia CAR-T tem como alvo tumores que expressam certos antígenos diferentes do tecido cerebral normal e tem mostrado resultados encorajadores em ensaios clínicos, mas ainda não é utilizada rotineiramente (o método está em fase de ensaios clínicos e é atualmente experimental em oncologia do SNC; os estudos são limitados devido ao risco de toxicidade sistêmica e efeitos imprevisíveis no SNC).

Prognóstico em metástases cerebrais

A escala de Avaliação Prognóstica Graduada Específica para a Doença (ds-GPA) é a ferramenta prognóstica mais precisa para lesões cerebrais metastáticas. Considera as características biológicas e moleculares dos tumores primários (além da idade, estado funcional KPS, número de metástases cerebrais e metástases extracerebrais que são padrão para o GPA).

A escala é utilizada para lesões cerebrais metastáticas em câncer de pulmão, melanoma, câncer de mama, câncer renal e câncer colorretal.

Na prática, esquemas prognósticos rígidos e universais devem ser evitados em lesões cerebrais metastáticas, preferindo-se uma abordagem individualizada com base no tipo de tumor primário, perfil molecular, estado funcional do paciente e tratamentos disponíveis.

O tratamento moderno das lesões cerebrais metastáticas requer uma abordagem multidisciplinar baseada no tipo de tumor primário e nas características moleculares da metástase, no número e localização dos focos e no estado geral do paciente. A SRS e as terapias direcionadas estão se tornando o tratamento de escolha na maioria dos pacientes com metástases limitadas e tumores sensíveis.