Metastasi cerebrali: classificazione, eziologia, sintomi, diagnosi, trattamento e prognosi

Le metastasi sono i tumori intracranici più comuni negli adulti e si verificano più frequentemente dei tumori cerebrali primari. Nella maggior parte dei casi, le lesioni metastatiche del cervello vengono diagnosticate in seguito ad un processo maligno sistemico già accertato, tuttavia, in alcuni pazienti possono rappresentare la prima manifestazione del tumore.

Eziologia

5 tumori primari sono responsabili di circa l’~80% di tutte le metastasi cerebrali:

• Cancro ai polmoni (30-60% di tutte le metastasi cerebrali).
• Tumore al seno (10-30% di tutte le metastasi).
• Melanoma (5-20% di tutte le metastasi). Allo stesso tempo, il melanoma presenta il più alto tasso individuale di metastasi cerebrali: nel 25-60% dei pazienti con melanoma disseminato si riscontra una lesione cerebrale.
• Cancro al rene (5-10% di tutte le metastasi).
• Cancro del tratto colorettale (1-3% di tutte le metastasi).

Le metastasi cerebrali si formano prevalentemente per via ematogena; le cellule penetrano nella barriera emato-encefalica e si depositano nell’interfaccia tra materia grigia e materia bianca a causa delle caratteristiche vascolari di quest’area.

Epidemiologia

Al momento della diagnosi iniziale, le metastasi cerebrali sono riscontrate in circa il 2% di tutti i pazienti affetti da tumori di qualsiasi tipo e nel 12-15% dei pazienti con malattia già in stadio avanzato (metastatico).

Nel corso della malattia, le metastasi cerebrali si sviluppano nel 10-30% dei pazienti con neoplasie maligne solide. Per alcuni tipi di neoplasie, l’incidenza può raggiungere il 40-50% nei gruppi ad alto rischio (tumori al seno HER2+ e triplo-negativi, melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule).

Gli studi autoptici dimostrano che le metastasi cerebrali sono presenti in circa il 25% dei pazienti affetti da cancro, anche se non sono state rilevate durante la vita.

Le metastasi leptomeningee (lungo le meningi) sono più comuni nel carcinoma mammario, nel melanoma, nel linfoma e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Anatomia

La maggior parte (80%) delle metastasi del SNC si trova in posizione sopratentoriale ovvero coinvolge gli emisferi cerebrali.

Fino al 20% si trova in posizione infratentoriale (cervelletto, tronco encefalico). Le meningi sono coinvolte in fino all’8% dei casi.

La localizzazione più comune delle metastasi è l’interfaccia tra materia grigia e materia bianca.

Classificazione delle metastasi cerebrali

Per numero di focolai metastatici

• Solitaria: 1 focolaio;
• Oligometastasi: 2-4;
• Multiple: ≥5 focolai (≥10 in alcune classificazioni).

Questa valutazione viene utilizzata quando si deve scegliere tra radiochirurgia stereotassica (SRS), radioterapia cerebrale totale (WBRT) e chirurgia.

Per dimensioni

• Piccole: <10 mm;
• Medie: 10-30 mm;
• Grandi: superiori a 30 mm.

I piccoli focolai sono trattabili con la radiochirurgia stereotassica (SRS). I focolai di medie dimensioni (10-30 mm) comportano solitamente limitazioni di dose per la radiochirurgia stereotassica singola (o richiedono il frazionamento), mentre i focolai >30 mm sono spesso sottoposti a rimozione chirurgica o radiochirurgia frazionata (la dose totale elevata viene suddivisa e somministrata in più fasi), poiché in questi casi la SRS a frazione singola comporta un rischio elevato di radionecrosi ed edema.

Per struttura della metastasi

• La metastasi solida è la forma tipica, con focolai parenchimali (caratteristici dei tumori del polmone, della mammella, del rene e del melanoma).
• Le metastasi cistiche si presentano come una componente quasi interamente fluida (anecogena o ipointensa alla risonanza magnetica T1) con una parete sottile e un’area solida minima, che di solito indica una crescita lenta. Questo tipo di metastasi è più caratteristico del carcinoma papillare della tiroide e dei carcinomi mucinosi del tratto gastrointestinale.
• La metastasi cistica-solida è una struttura mista, che contiene sia una componente fluida distinta che un’area solida prominente, spesso con accumulo di contrasto irregolare (carcinoma mammario HER2+, carcinoma colorettale, carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+, carcinoma renale).
• Metastasi emorragiche: ad alto rischio di emorragia (melanoma, cancro del rene, coriocarcinoma).
• Metastasi leptomeningee: diffusione attraverso il liquido cerebrospinale (carcinoma mammario HER2+ e triplo negativo, carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma, medulloblastoma).

Rilevanza clinica della struttura delle metastasi

• Le metastasi cistiche ed emorragiche sono più soggette a causare crampi ed edemi, con un aumento del rischio di erniazione cerebrale.
• Le metastasi cistiche di grandi dimensioni non rispondono bene alla radiochirurgia stereotassica e richiedono più frequentemente un intervento chirurgico.
• Le metastasi emorragiche (melanoma, cancro del rene) possono ripresentarsi più spesso dopo la SRS e comportano un elevato rischio di emorragia.

Manifestazioni Cliniche

I sintomi dipendono dalle dimensioni, dalla localizzazione, dal tasso di crescita e dal numero dei focolai, nonché dal coinvolgimento degli spazi liquorali e dall’edema cerebrale. Il debutto è solitamente acuto o subacuto.

Sintomi delle lesioni cerebrali metastatiche

• Cefalea 35-70% (dovuta a ipertensione endocranica);
• Sintomi neurologici focali 30-60% (deficit motorio, afasia, ecc.);
• Convulsioni 15-35% (più comuni nelle lesioni corticali, specialmente nel lobo temporoparietale e frontale; la frequenza è maggiore nel melanoma e nelle metastasi renali);
• Deterioramento cognitivo e cambiamenti comportamentali 20-40% (associati a focolai frontali, edema, aumento della pressione intracranica);
• Nausea e vomito 15-30% (soprattutto al mattino);
• Disturbi della coordinazione e dell’andatura (atassia) 10-25% (metastasi cerebellari e del tronco encefalico);
• Disturbi visivi (emianopsia, diplopia) 10-20% (lobo occipitale, tronco encefalico o nervi cranici colpiti).

Influenza della localizzazione focale sulle manifestazioni cliniche

• Lobo frontale: alterazioni comportamentali, abulia, disturbi motori e del linguaggio;
• Lobo parietale: disturbi motori e sensoriali, convulsioni;
• Lobo temporale: disturbi del linguaggio (afasia), convulsioni, allucinazioni uditive;
• Lobo occipitale: disturbi della vista;
• Cervelletto: atassia, vertigini, vomito;
• Tronco encefalico: disartria, diplopia, paresi del nervo facciale.

Fino al 20-30% delle metastasi è asintomatico e viene rilevato mediante imaging per chiarire la diagnosi.

Sintomi acuti e pericolosi

Compromissione acuta dello stato di coscienza/stato convulsivo/vomito grave + cefalea possono indicare quanto segue:

• Dislocazioni (ernie) cerebrali;
• Scompenso con aumento dell’edema cerebrale;
• Emorragia (tipica nel melanoma, nel cancro del rene e nel coriocarcinoma);
• Idrocefalo ostruttivo (con tumori infratentoriali della fossa cranica posteriore).

Queste condizioni richiedono misure di emergenza (controllo delle crisi epilettiche, terapia anti-edema, imaging di emergenza [TC/RM con mezzo di contrasto] e probabilmente un intervento neurochirurgico d’urgenza).

Diagnosi delle metastasi cerebrali

Tecniche principali

• L’RM con mezzo di contrasto è lo standard di riferimento. Il metodo è il più sensibile e consente di rilevare anche metastasi piccole (5 mm) e asintomatiche.
• La TC con mezzo di contrasto è un’alternativa, qualora la risonanza magnetica fosse controindicata. Il metodo è meno sensibile, tuttavia, rileva bene grandi focolai, emorragie, effetto massa pronunciato.

Metodi supplementari

• TEP-TC, biopsia (in caso di dubbi diagnostici).
• Valutazione dello stato sistemico del paziente come standard per la stadiazione e lo screening del cancro (TC toracica, addominale e pelvica, TEP-TC).
• Il profilo molecolare della metastasi (EGFR, ALK, HER2, BRAF, ecc.) viene determinato dopo aver ottenuto il materiale istologico e ha un impatto diretto sulla scelta della terapia sistemica e sulla prognosi.

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata con altre lesioni focali del cervello. Le caratteristiche chiave che suggeriscono la presenza di metastasi sono la storia nota di tumore primario, la presenza di focolai multipli, la loro tipica localizzazione all’interfaccia tra materia grigia e materia bianca (corticosubcorticale), un grave edema perifocale e un chiaro enhancement anulare alla RM con mezzo di contrasto.

Le principali condizioni con cui le metastasi devono essere differenziate:

Tumore cerebrale primario

Insorgenza graduale, sintomi neurologici focali, convulsioni, cefalea. Nella RM si osserva solitamente una massa infiltrativa o solida (spesso solitaria, al contrario delle metastasi), edema, effetto massa e accumulo eterogeneo di mezzo di contrasto.

Ascesso cerebrale

Spesso febbre, leucocitosi e un focolaio di infezione (otite media, sinusite, batteriemia). Assomiglia al tumore nella risonanza magnetica (presenta anche un enhancement anulare), tuttavia, presenta una chiara restrizione della diffusione (DWI+) al centro. La spettroscopia RM rivela aminoacidi/metaboliti specifici.

Linfoma del sistema nervoso centrale

Nella risonanza magnetica, si osserva un enhancement omogeneo e una localizzazione nelle strutture cerebrali profonde, specialmente nei pazienti immunodepressi. Elevata restrizione della diffusione (DWI+), possibile rapida regressione dopo somministrazione di steroidi, perciò è importante evitarli prima della biopsia.

Necrosi da radiazioni

Si manifesta da alcuni mesi a diversi anni dopo la radioterapia e può simulare una recidiva o una nuova metastasi. Distinguibile mediante perfusione RM e TEP (necrosi significa ipoperfusione, ipometabolismo), può diminuire con gli steroidi.

Sclerosi multipla

(soprattutto nella forma pseudotumorale). Età giovane, lesioni multifocali nella sostanza bianca, iperintense in FLAIR senza effetto massa o contrasto; decorso clinico ricorrente, con remissioni, spesso nei giovani.

Ictus

(soprattutto nella fase subacuta, quando può verificarsi un enhancement ad anello). Insorgenza improvvisa, deficit neurologico focale, area ischemica visibile alla risonanza magnetica DWI/ADC (restrizione della diffusione), più spesso localizzata nei bacini vascolari.

Aneurisma

Mal di testa improvviso, alla TC/RM con mezzo di contrasto (massa vascolare, all’angiografia), arteria dilatata, emorragia subaracnoidea.

Encefalite

Insorgenza subacuta, febbre, confusione e convulsioni (nessuna massa focale). Alla risonanza magnetica, i cambiamenti sono solitamente diffusi, spesso nei lobi temporali (ad esempio nell’encefalite erpetica), senza effetto massa.

Trombosi del seno cavernoso

Insorgenza acuta con cefalea (spesso unilaterale), gonfiore delle palpebre, oftalmoplegia e peggioramento della vista. La risonanza magnetica/venografia rivela la presenza di trombi nei seni venosi. Spesso si verificano infezioni delle zone facciali, nasali e sinusali.

Cefalea a grappolo

Dolore acuto intorno all’occhio, lacrimazione, rinorrea; dura pochi minuti, si ripete in serie, non è accompagnata da deficit neurologici. Nessun cambiamento strutturale alla RM.

Idrocefalo idiopatico

Spesso negli anziani si manifesta una triade di sintomi (disturbi dell’andatura, demenza, incontinenza urinaria), possono esserci mal di testa e nausea, mentre nella RM si riscontra dilatazione ventricolare senza masse focali.

Disturbi metabolici

Provoca sintomi diffusi piuttosto che focali (confusione, convulsioni, tremori), senza masse focali nella RM. Gli esami generali (glucosio, sodio, enzimi epatici, creatinina, urea, ecc.) aiutano a identificare la causa.

Trattamento delle lesioni cerebrali metastatiche

I principali metodi di trattamento

• Rimozione chirurgica o biopsia per chiarire la diagnosi;
• Radiochirurgia stereotassica (SRS);
• Radioterapia cerebrale totale (WBRT);
• Terapia sistemica (più spesso mirata) per tipi specifici di tumore (ad es. EGFR+, ALK+, BRAF+, ecc.).

Principi generali

• Personalizzazione della strategia in base al numero di focolai, allo stato funzionale del paziente, al controllo della malattia sistemica e al sottotipo molecolare del tumore.
• Trattamento sintomatico: glucocorticoidi, anticonvulsivanti, anticoagulanti, ecc.

Trattamento delle metastasi solitarie

• Chirurgia: per focolai di grandi dimensioni, sintomatici, superficiali (cioè rimovibili) e potenzialmente letali. Aumenta l’aspettativa di vita nei pazienti in buone condizioni fisiche.
• La SRS (radiochirurgia stereotassica) è un’alternativa per i focolai difficili da raggiungere o di piccole dimensioni (<3 cm), efficace sia dopo l’intervento chirurgico che come metodo autonomo. A volte utilizzato prima della rimozione chirurgica per ridurre la probabilità di recidiva.
• WBRT (radioterapia cerebrale totale): come terapia adiuvante (dopo l’intervento chirurgico) e/o quando la SRS e il trattamento chirurgico non sono possibili.

Trattamento delle metastasi multiple

• Fino a 4 focolai (<3 cm ciascuno): la SRS è preferibile;
• 5-10 focolai: la SRS è accettabile in pazienti selezionati;
• >10 focolai o >3 cm: la WBRT rimane lo standard.

WBRT (radioterapia cerebrale totale): efficacia ed effetti collaterali

L’effetto della radioterapia cerebrale totale (WBRT) è quello di controllare (stabilizzare) i focolai intracranici e ridurre l’incidenza delle recidive intracraniche.

Viene utilizzata in caso di metastasi multiple (>10) e quando la SRS non è possibile, nonché nelle lesioni leptomeningee.

Effetti collaterali:

• Deterioramento cognitivo;
• Leucoencefalopatia (lesione diffusa della sostanza bianca del cervello);
• Necrosi da radiazioni (la sua probabilità aumenta con la ripetizione della radioterapia).

Approcci moderni: l’uso della memantina (antagonista del NDMA) e della radioterapia a intensità modulata (IMRT) con esclusione dell’ippocampo riduce il rischio di deterioramento cognitivo.

Il ruolo della terapia farmacologica

Sfide del trattamento farmacologico delle metastasi cerebrali:

1. Barriera ematoencefalica (BEE):

• Un filtro fisiologico che impedisce alla maggior parte degli agenti chemioterapici di penetrare nel tessuto cerebrale. La maggior parte degli agenti citotossici classici (cisplatino, paclitaxel, docetaxel) ha una bassa permeabilità attraverso la BEE.
• È parzialmente alterato nell’area della metastasi ma non sempre in misura sufficiente per garantire un’efficace concentrazione del farmaco.

2. Eterogeneità del tumore.

• Il profilo molecolare delle metastasi può differire da quello del tumore primario.

3. L’ambiente immunoprivilegiato del cervello.

• Una minore attività dei linfociti T e delle cellule presentanti l’antigene limita l’efficacia dell’immunoterapia.

La terapia mirata mostra risultati incoraggianti (il controllo intracranico può raggiungere oltre il 50-80%). È utilizzato per tumori con potenziale sensibilità alla terapia (ad esempio, carcinoma polmonare con EGFR/ALK, melanoma con BRAF, tumore al seno HER2+). L’uso di terapie mirate o immunoterapie può ritardare o sostituire la radioterapia.

L’immunoterapia (inibitori PD-1/PD-L1) può essere efficace nel carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, nel melanoma e nel tumore al seno HER2+.

La terapia CAR-T prende di mira i tumori che esprimono determinati antigeni diversi dal tessuto cerebrale normale e ha mostrato risultati incoraggianti negli studi clinici ma non è ancora utilizzata di routine (il metodo è in fase di sperimentazione clinica ed è attualmente sperimentale nell’oncologia del SNC; gli studi sono limitati a causa del rischio di tossicità sistemica e degli effetti imprevedibili nel SNC).

Prognosi nelle metastasi cerebrali

La scala di Valutazione Prognostica Graduata Specifica per Malattia (ds-GPA) è lo strumento prognostico più accurato per le lesioni cerebrali metastatiche. Tiene conto delle caratteristiche biologiche e molecolari dei tumori primari (oltre all’età, allo stato funzionale KPS, al numero di metastasi cerebrali e alle metastasi extracerebrali che sono standard per la GPA).

La scala è utilizzata per le lesioni cerebrali metastatiche nel cancro ai polmoni, nel melanoma, nel tumore al seno, ai reni e colorettale.

In pratica, nei casi di lesioni cerebrali metastatiche è opportuno evitare schemi prognostici rigidi e universali, preferendo un approccio personalizzato basato sul tipo di tumore primario, sul profilo molecolare, sullo stato funzionale del paziente e sui trattamenti disponibili.

Il trattamento moderno delle lesioni cerebrali metastatiche richiede un approccio multidisciplinare che consideri il tipo di tumore primario e le caratteristiche molecolari della metastasi, il numero e la localizzazione dei focolai e le condizioni generali del paziente. La SRS e le terapie mirate stanno diventando il trattamento preferito per i pazienti con metastasi limitate e tumori sensibili.