Endometriosi: classificazione, sintomi, diagnosi, trattamento

L‘endometriosi è una malattia ginecologica infiammatoria cronica caratterizzata dalla presenza di ghiandole endometriali e stroma al di fuori della cavità uterina e del miometrio. L’esatta prevalenza dell’endometriosi è sconosciuta. Tuttavia, si ritiene che colpisca circa il 10% delle donne in età riproduttiva e fino al 50% delle donne con infertilità.

Patogenesi dell’endometriosi

La patogenesi dell’endometriosi è complessa e coinvolge molti fattori e processi che si verificano contemporaneamente. Ci sono molte interazioni tra il sistema immunitario, gli ormoni, i geni, le cellule locali e le cellule staminali – tutti fattori che influenzano lo sviluppo dell’endometriosi e la sua ulteriore progressione.

Negli ultimi anni sono state studiate molte teorie, ma non esiste un’unica teoria in grado di spiegare tutti gli aspetti dell’endometriosi. Attualmente sono state individuate diverse ipotesi per spiegare il suo sviluppo:

• Teoria del flusso mestruale retrogrado: si ipotizza che durante le mestruazioni alcune cellule endometriali possano essere riportate nelle tube di Falloppio e nelle ovaie, portando alla loro incorporazione in altri tessuti.
• Teoria della diffusione metastatica: piccole quantità di tessuto endometriale possono diffondersi attraverso i vasi linfatici dell’utero in altre parti del corpo, come gli organi pelvici, contribuendo così alla malattia.
• Teoria della disregolazione immunitaria: una risposta immunitaria disturbata può impedire la normale rimozione del tessuto endometriale da siti extrauterini, favorendone la crescita e lo sviluppo.
• La teoria della metaplasia celomica: si ipotizza che cellule normalmente non correlate all’endometrio possano trasformarsi in cellule endometriali sotto l’influenza di determinati fattori.
• Teoria dello squilibrio ormonale: i cambiamenti nei livelli di ormoni come gli estrogeni possono contribuire alla crescita e alla progressione dell’endometriosi.
• Teoria del coinvolgimento delle cellule staminali e dei cambiamenti nella regolazione epigenetica: le cellule staminali possono avere un ruolo nello sviluppo dell’endometriosi perché sono in grado di trasformarsi in cellule endometriali, favorendo la diffusione della malattia.

Classificazione dell’endometriosi

Endometriosi superficiale

Endometriosi superficiale – focolai peritoneali superficiali di tessuto endometriale con < invasione peritoneale di 5 mm. È il tipo più comune di malattia.

Secondo la classificazione ENZIaN, si distinguono tre fasi:

• 1 – dimensioni totali delle masse fino a 3 cm;
• 2 – lesione di 3-7 cm;
• 3 – focolaio patologico o dimensioni totali delle lesioni superiori a 7 cm.

Endometriomi

Gli endometriomi sono lesioni ovariche cavitarie a pareti spesse che contengono proteine viscose e prodotti emorragici. Spesso sono bilaterali (nel 50% dei casi). Secondo la classificazione di Adamyan L.V., si distinguono i seguenti stadi:

• 1 – piccole masse endometrioidi puntiformi sulla superficie delle ovaie, del peritoneo dello spazio rettovaginale-uterino senza formazione di cavità cistiche.
• 2 – cisti endometrioide di un ovaio di dimensioni non superiori a 5-6 cm con piccole inclusioni endometrioidi nel peritoneo pelvico. Piccole aderenze nell’area delle appendici uterine senza coinvolgimento intestinale.
• 3 – cisti endometrioidi di entrambe le ovaie (diametro della cisti di un’ovaia superiore a 5-6 cm e piccolo endometrioma dell’altra ovaia). Eterotopie endometrioidi di piccole dimensioni nel peritoneo pelvico parietale. Aderenze espresse nell’area delle appendici uterine con parziale coinvolgimento dell’intestino.
• 4 – Cisti ovariche endometrioidi bilaterali di grandi dimensioni (più di 6 cm) con passaggio del processo patologico agli organi vicini: vescica, retto e colon sigmoideo. Aderenze disseminate.

Modelli 3D degli stadi dell’endometriosi ovarica:

Endometriosi ovarica di stadio 1

Endometriosi ovarica stadio 2

Endometriosi ovarica stadio 3

Endometriosi ovarica stadio 4

Secondo la classificazione ENZIaN, si distinguono tre fasi:

• 1 – endometrioma fino a 3 cm;
• 2 – endometrioma di 3-7 cm (o più endometriomi con un diametro totale inferiore a 7 cm);
• 3 – endometrioma di oltre 7 cm.

Endometriosi infiltrativa profonda

L’endometriosi infiltrativa profonda è costituita da focolai di iperplasia fibromuscolare che circondano la ghiandola nel peritoneo. Queste lesioni hanno una profondità superiore a 5 mm. La classificazione ENZIaN fornisce una comprensione più dettagliata della localizzazione dei focolai patologici. Questa classificazione si basa sulla localizzazione dell’infiltrato, sulla profondità della sua invasione nella cavità pelvica, sull’infiltrazione negli organi addominali adiacenti e sulla compromissione delle loro funzioni. La designazione viene effettuata utilizzando l’alfabeto latino e i numeri arabi, dove:

• E – focolai endometrioidi;
• E 1a è un centro unitario nello spazio di Douglas;
• E 1c – focolai nell’area di un legamento sacrococcigeo fino a 1 cm di diametro;
• E 1vv – lesioni bilaterali dei legamenti sacro-uterini. Eterotopia fino a 1 cm di diametro;
• E 1c – focolai singoli nell’area del setto rettovaginale;
• E 2a è una lesione del terzo superiore della vagina;
• E 2c – focolai nell’area di un legamento sacrococcigeo di diametro superiore a 1 cm;
• E 2vc – lesioni bilaterali dei legamenti sacro-uterini. Eterotopia di oltre 1 cm di diametro;
• E 2c – focolai sul retto fino a 1 cm di diametro;
• E 3a – l’infiltrato si trova nel terzo medio della vagina;
• E 3c – infiltrazione del legamento cardinale su un lato senza sviluppo di idronefrosi;
• E 3vc – infiltrazione di entrambi i legamenti cardinali senza idronefrosi;
• E 3c – infiltrazione del retto per 1-3 cm, senza stenosi;
• E 4a – infiltrazione della superficie posteriore dell’utero e/o del terzo inferiore della vagina;
• E 4c – infiltrazione del legamento cardinale su un lato con sviluppo di idronefrosi;
• E 4vv – lesione bilaterale dei legamenti cardinali con sviluppo di idronefrosi;
• E 4c – infiltrato rettale di dimensioni superiori a 3 cm e/o con sviluppo di stenosi;
• F – lesioni di altri organi adiacenti;
• La FA è l’adenomiosi;
• La FB è una lesione profonda della vescica;
• FU è un’infiltrazione ureterale;
• FI – coinvolgimento colorettale (retto ampollare superiore e coinvolgimento del colon sigmoideo);
• FO è una localizzazione diversa.

La Società Americana di Medicina Riproduttiva ha sviluppato una sua classificazione. Questo sistema classifica gli stadi dell’endometriosi secondo una scala di punti che viene determinata in base alla valutazione chirurgica delle dimensioni, della posizione, della gravità delle lesioni endometriosiche e della presenza di aderenze. Pertanto, le donne affette da endometriosi vengono suddivise in quattro stadi: I (1-5 punti), II (6-15 punti), III (16-40 punti) e IV (>40 punti).

Quadro clinico

L‘endometriosi può presentarsi con una serie di sintomi quali:

• Dolore pelvico cronico;
• Dismenorrea;
• Dispareunia;
• Metrorragia;
• Menorragia;
• Infertilità;
• Emorragia post-coitale.

Sintomi non ginecologici:

• Dischezia;
• Disuria;
• Ematuria;
• Dolore al fianco;
• Stanchezza.

Il dolore è uno dei sintomi principali per molte donne affette da endometriosi. La percezione del dolore può variare individualmente per intensità, localizzazione, momento di insorgenza e durata. Inoltre, la qualità del dolore e le risposte simpatiche e parasimpatiche associate possono talvolta differire.

Più sono i sintomi presenti, più è probabile la diagnosi. In uno studio prospettico condotto da Forman e colleghi, solo la dismenorrea grave era un fattore predittivo di endometriosi nelle donne sottoposte a laparoscopia per infertilità. Questo dato è supportato anche da altri studi che suggeriscono che un aumento della gravità della dismenorrea può indicare la presenza di endometriosi.

Tuttavia, non esiste una correlazione convincente tra lo stadio della malattia e la gravità dei sintomi, rendendo la prognosi per ogni singola paziente molto più difficile. La crescita, l’incidenza e la progressione delle lesioni endometrioidi, delle cisti e dei noduli, rimangono incomplete. Ciò è dovuto alla mancata comprensione della fisiopatologia e alla mancanza di parametri clinici standardizzati.

Alcuni studi suggeriscono che l’endometriosi può progredire in circa un terzo delle donne nell’arco di sei-dodici mesi, mentre forme simili di endometriosi sono state osservate come non progressive o addirittura regressive. Tuttavia, questi rapporti devono essere trattati con cautela perché sono pochi e non tengono conto dell’attività biologica dei singoli focolai di lesione.

Diagnosi di endometriosi

La diagnosi tardiva dell’ endometriosi è un tratto distintivo della malattia. Numerosi studi hanno dimostrato un periodo di tempo significativo tra la comparsa dei primi sintomi e la diagnosi definitiva. Questi studi si basano su dati che utilizzano la conferma chirurgica come gold standard.

Le modalità di imaging, come le tecniche di diagnostica per immagini, sono oggi privilegiate nella diagnosi:

• Ecografia transvaginale (TV-US);
• Ecografia transvaginale potenziata (TV-US);
• Ecografia transrettale;
• Risonanza magnetica (MRI).

L ‘ecografia transvaginale standard rimane il metodo diagnostico di prima linea grazie alla sua capacità di valutazione in tempo reale oltre che alla riproducibilità, all’accessibilità, al costo e alla non invasività.

L’International Consensus on Deep Endometriosis Analysis (IDEA) ha sviluppato un approccio ecografico sistematico per migliorare l’individuazione dell’endometriosi nell’ecografia pelvica valutando quattro componenti: utero e annessi, endometriosi infiltrativa profonda, segno di scorrimento e soft markers. Pertanto, le componenti di questo speciale esame ecografico superano quelle dell’esame ecografico “standard”.

Diagnosi di endometriosi peritoneale superficiale (SPE)

L’endometriosi peritoneale superficiale (SPE) è stata tradizionalmente descritta come non rilevabile da nessuna modalità di imaging perché le dimensioni dei focolai nel peritoneo sono inferiore a 5 mm. Le moderne apparecchiature e le competenze specialistiche consentono di visualizzare le lesioni SPE a livello del legamento utero-sacrale (USL), del parametrio e dello spazio di Douglas (POD). Le lesioni SPE appaiono come aree ipoecogene avascolari con bordi irregolari, profonde meno di 5 mm. Inoltre, la motilità ovarica e l’indolenzimento locale (SST) sono due marcatori morbidi comunemente valutati e associati alla presenza di SPE.

Diagnosi di endometrioma

La sensibilità e la specificità dell’ecografia transvaginale per il rilevamento degli endometriomi si avvicina al 90%. Gli endometriomi hanno un aspetto diverso a seconda del grado di viscosità del materiale proteico, dei prodotti ematici e della degradazione del sangue. Quando il liquido libero viene riassorbito nella cisti, le concentrazioni di proteine e ferro aumentano. L’emorragia ciclica contribuisce alla varietà dell’ecogenicità, ma in genere, quando l’emorragia diventa cronica, gli endometriomi producono molti detriti emorragici, assumendo il classico aspetto del vetro smerigliato.

Tuttavia, nelle fasi iniziali della loro formazione, le caratteristiche ecografiche degli endometriomi possono essere indistinguibili dalle cisti emorragiche ovariche. Possono essere unicamerali o multicamerali (di solito con meno di 5 camere) e nel 50% dei casi gli endometriomi sono bilaterali. In genere, un endometrioma è una cisti omogenea con una bassa eco interna, con una parete priva di aree solide o di vascolarizzazione interna.

Gli endometriomi atipici possono presentarsi nel 50% delle pazienti, più comunemente nella fascia di età postmenopausale. Le caratteristiche includono:

• La presenza di un livello di fluido;
• Nodulo interno avascolare;
• Escrescenze papillari nell’endometrioma.

Durante la gravidanza, l’endometrioma può subire una decidualizzazione e simulare una malignità a causa della presenza di aree solide vascolarizzate.

Diagnosi di endometriosi infiltrativa profonda (DIE)

Le lesioni appaiono come ispessimenti ipoecogeni della parete delle lesioni o come noduli solidi ipo- o isoecogeni che possono variare di dimensioni e avere contorni lisci o irregolari. La forma intestinale di DIE si verifica in circa l’8-12% delle pazienti con endometriosi. L’endometriosi rettale e rettosigmoidea sono considerate forme gravi di DIE e rappresentano il 70-93% dei casi di endometriosi intestinale.

Si raccomanda di includere sempre l’ecografia renale per valutare l’idronefrosi per valutare il coinvolgimento del tratto urinario. La dilatazione ureterale > 6 mm e il rilevamento di noduli > 17 mm in pazienti programmati per un intervento chirurgico a causa di DIE sono stati associati all’endometriosi ureterale nel 100% dei casi.

Vale la pena notare che la sensibilità degli ultrasuoni varia notevolmente a seconda della posizione del DIE.

Il segno dell’utero che scivola

Il segno di scivolamento uterino è un segno TV-US dinamico in tempo reale. Esistono due fasi distinte:

1. Nella prima fase, il trasduttore transvaginale viene posizionato nell’arco vaginale posteriore, dove viene applicata una leggera pressione per mobilizzare l’utero e determinare se la parete anteriore del retto scivola liberamente sulla parete posteriore della vagina e della cervice.
2. Nella seconda fase, lo specialista appoggia la mano libera sulla parete addominale anteriore inferiore per palpare l’utero e determinare se la parete rettosigmoidea anteriore scivola liberamente sulla parete uterina posteriore.

Il segno di scivolamento è considerato positivo se si verifica uno scivolamento regolare tra la parete posteriore dell’utero/cervice e la parete anteriore del sigmoide/retto.

Se non c’è scorrimento, di solito è dovuto ad aderenze o noduli che causano fibrosi tra le due strutture.

La conoscenza preoperatoria dell’obliterazione del POD è importante perché consente un’adeguata pianificazione chirurgica e la consulenza al paziente da parte dei chirurghi colorettali.

La mobilità degli organi pelvici può essere rilevata anche con la risonanza magnetica, sia direttamente (utilizzando un anello cine) che indirettamente (identificando la distorsione intestinale). È stata riportata una valutazione diretta della mobilità sulla risonanza magnetica, in cui il segno di scivolamento mancante della risonanza magnetica si correla bene con il segno di scivolamento mancante della TV-US e con la fissazione degli organi rilevabile in laparoscopia.

Pennarelli morbidi

Sebbene le lesioni peritoneali superficiali siano difficili da visualizzare con la TV-US, esistono alcuni marcatori morbidi che possono aiutare a determinare la presenza o l’assenza di endometriosi superficiale.

La mobilità ovarica e l’indolenzimento locale (SST) sono due marcatori morbidi comunemente valutati e associati alla presenza di SPE. Inoltre, alcuni studi suggeriscono che l’SST può essere un marcatore dell’endometriosi della parete pelvica laterale del peritoneo.

Pertanto, in assenza di marcatori duri della TV-US, come endometrioma/endometriosi profonda/POD obliterato, i marcatori morbidi possono fornire indicazioni sulle lesioni superficiali associate, aiutando nella gestione del dolore pelvico cronico.

L’immobilità ovarica nella TV-US preoperatoria è anche significativamente associata alla necessità di un complesso intervento chirurgico laparoscopico della parete laterale pelvica, tra cui l’ureterolisi e la tubovariolisi. Pertanto, l’immobilità ovarica nella TV-US dovrebbe essere considerata non solo un segnale di allarme per l’aumento del rischio di endometriosi/adesione della parete laterale pelvica, ma anche la necessità di un intervento chirurgico complesso e di competenze laparoscopiche avanzate.

Metodi e valutazioni aggiuntive

1. Tecnologie avanzate TV-US

Queste tecniche includono la somministrazione di contrasto rettale guidata dalla TV-US, la sonovaginografia e la preparazione dell’intestino prima della TV-US (dieta per 1-3 giorni, lassativo orale il giorno prima dell’esame, clistere rettale). Queste tecniche sono utilizzate principalmente come informazioni aggiuntive per la pianificazione chirurgica, in particolare per determinare il numero di strati intestinali interessati e la distanza tra la lesione e l’orlo anale.

2. Uso della risonanza magnetica

La risonanza magnetica per l’endometriosi è complementare all’ecografia. La risonanza magnetica può essere utilizzata per la diagnosi, ma è più spesso necessaria per determinare l’estensione della malattia prima dell’intervento, sia per la pianificazione chirurgica che per la consulenza alla paziente. Tuttavia, se si prevede un trattamento conservativo, di solito si eseguono ecografie dinamiche a 6-12 mesi. La risonanza magnetica può rilevare lesioni endometriosiche nell’intestino tenue, nel colon sigmoideo e/o nel cieco, nonché l’endometriosi della parete addominale o del diaframma.

3. Identificazione laparoscopica

L’identificazione laparoscopica delle lesioni endometrioidi con diagnosi istologica è stata descritta in passato come il gold standard della diagnosi. Tuttavia, i progressi nella qualità e nella disponibilità di tecniche di imaging per alcune forme di endometriosi, il rischio chirurgico, l’accesso limitato a chirurghi altamente specializzati e le implicazioni finanziarie hanno relegato questo metodo diagnostico all’ultimo posto, ma la laparoscopia rimane ancora il metodo diagnostico più affidabile.

Vale la pena ricordare che la determinazione del CA-125 sierico non ha valore diagnostico. Una concentrazione elevata di CA-125 (cioè 35 UI/ml o più) può essere associata all’endometriosi, ma l’endometriosi può anche essere presente nonostante valori normali di CA-125 (inferiori a 35 UI/ml).

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Trattamento endometriosi

La scelta del trattamento dipenderà dalla gravità dei sintomi, dall’estensione e dalla localizzazione della malattia, dal desiderio di gravidanza e dall’età della paziente. Esistono trattamenti medici e chirurgici, nonché una combinazione di entrambi.

Trattamento farmacologico

La terapia farmacologica per l’endometriosi mira a migliorare i sintomi o a prevenire le recidive dopo l’intervento.

• Il trattamento ormonale è al primo posto: agisce sopprimendo le fluttuazioni degli ormoni gonadotropi e sessuali, con conseguente inibizione dell’ovulazione, delle mestruazioni e riduzione dell’infiammazione.
• I contraccettivi orali combinati e i progestinici e antiprogestageni sono i farmaci di scelta. Agiscono inibendo l’ovulazione, portano alla decidualizzazione e riducono le dimensioni delle lesioni. Sono inoltre disponibili in diverse forme di dosaggio, alleviano i sintomi dolorosi nella maggior parte delle pazienti, sono ben tollerati e poco costosi. Tuttavia, il 25% delle pazienti non risponde al trattamento, oltre ad avere effetti collaterali quali: sanguinamento improvviso, dolore al seno, nausea, mal di testa, sbalzi d’umore e altro.
• Gli agonisti del GnRH sono una terapia ipoestrogenica che rappresenta una seconda linea di trattamento. Si tratta di un trattamento efficace per le donne che non rispondono ai contraccettivi orali combinati o ai progestinici. Gli agonisti del GnRH forniscono un meccanismo di feedback negativo nell’ipofisi, inibendo la secrezione di gonadotropine e riducendo di conseguenza la sintesi di ormoni steroidei da parte delle ovaie. Uno dei principali svantaggi di questi farmaci è che non possono essere somministrati per via orale perché vengono distrutti durante la digestione, quindi il loro utilizzo è indicato per via parenterale, sottocutanea, intramuscolare, per spray nasale o intravaginale. L’uso di questi farmaci è associato a effetti collaterali poco tollerati come sintomi vasomotori, ipotrofia genitale e instabilità dell’umore. Inoltre, gli agonisti del GnRH causano un bilancio calcico negativo con un aumento del rischio di osteopenia, anche se la perdita ossea è reversibile con un trattamento di breve durata o con la somministrazione di una terapia aggiuntiva.
• Antagonisti del GnRH – possono essere presi in considerazione come terapia di seconda linea per ridurre i focolai endometriosici e la sindrome del dolore concomitante, anche se i dati relativi al dosaggio e alla durata del trattamento sono limitati.
• La terapia iperandrogenica induce la pseudomenopausa inibendo il rilascio del GnRH e del picco di ormone luteinizzante (LH), aumenta i livelli di androgeni (testosterone libero) e diminuisce i livelli di estrogeni, causando l’atrofia dei focolai endometrioidi. Tuttavia, questa classe di farmaci non è adatta al trattamento a lungo termine, soprattutto a causa degli effetti androgeni, ovvero seborrea, ipertricosi, aumento di peso, effetti negativi sul colesterolo sierico e sulla distribuzione delle lipoproteine (diminuzione dei livelli di HDL e aumento dei livelli di LDL).
• Gli inibitori dell’aromatasi (AI) sono una classe di farmaci molto specifici che agiscono inibendo l’enzima aromatasi P450, l’enzima finale della via di biosintesi degli estrogeni, che riduce la sintesi locale di estrogeni nell’endometriosi. L’uso di questi farmaci riduce significativamente le dimensioni delle lesioni e il dolore pelvico. Tuttavia, nelle donne in premenopausa, l’IA deve essere combinato con altre classi di farmaci come progestinici, contraccettivi orali combinati o agonisti del GnRH. È stato osservato che la migliore combinazione con effetti collaterali minimi è quella con i contraccettivi orali o i progestinici. I sintomi collaterali includono un aumento del rischio di osteoporosi, secchezza della mucosa vaginale, insonnia, sintomi vasomotori, nausea e mal di testa.
• I farmaci antinfiammatori non steroidei sono utilizzati in combinazione con tutte le altre classi sopra citate. Sono ampiamente utilizzati per trattare le condizioni infiammatorie croniche e sono efficaci per alleviare la dismenorrea primaria. Tuttavia, aiutano solo a minimizzare i sintomi. I pazienti che utilizzano questi farmaci devono tenere conto degli effetti collaterali come l’esacerbazione dell’ulcera peptica, gli eventi cardiovascolari e l’insufficienza renale acuta.

Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico è indicato quando i sintomi persistono o quando gli effetti collaterali della terapia farmacologica superano il suo effetto terapeutico. Anche i pazienti con alterazioni anatomiche delle strutture pelviche, aderenze, ostruzione intestinale o del tratto urinario sono indicati per il trattamento chirurgico.

• Chirurgia conservativa

La chirurgia conservativa consiste nella coagulazione dei focolai endometrioidi e nel ripristino della normale anatomia pelvica. Quando i focolai ectopici vengono asportati, si osserva una significativa riduzione del dolore pelvico e un miglioramento della fertilità.

Nonostante ciò, il rischio di recidiva dei sintomi dopo l’intervento chirurgico rimane elevato.

L’ablazione dei focolai endometriosici è applicabile nelle donne con endometriosi superficiale. Le prove a favore dell’ablazione rispetto all’escissione si basano su studi che hanno coinvolto donne con endometriosi eterogenea.

Alcuni di questi studi hanno escluso le donne con endometriosi profonda, nelle quali l’ablazione non viene solitamente utilizzata. L’approccio escissionale è probabilmente più appropriato per i focolai profondi, poiché è impossibile sapere se l’intero nidus è stato distrutto dall’ablazione.

• Intervento chirurgico per endometriomi ovarici

Quando si interviene in donne con endometrioma ovarico, la cistectomia è preferibile al drenaggio e alla coagulazione perché riduce il rischio di recidiva e il dolore.

In alternativa, può essere eseguita la vaporizzazione con laser CO2. Entrambe le tecniche hanno tassi di recidiva simili nel primo anno dopo l’intervento, ma il tasso di recidiva postoperatoria precoce può essere inferiore dopo la cistectomia.

Quando si esegue un intervento chirurgico per l’endometrioma ovarico è necessario prestare la massima attenzione per ridurre al minimo i danni al tessuto ovarico sano.

• Trattamento chirurgico radicale

Il trattamento chirurgico definitivo comprende l’isterectomia con o senza rimozione delle ovaie, che dipende dall’età della paziente.

L’isterectomia con salpingo-ovariectomia bilaterale e l’escissione di tutti i focolai di endometriosi hanno mostrato un tasso di guarigione nel 90% dei casi.