Cardiomiopatia restrittiva: eziologia, patogenesi, sintomi, diagnosi e metodi di trattamento

La cardiomiopatia restrittiva (CMR) è una forma rara di cardiomiopatia primaria o secondaria caratterizzata da un riempimento ventricolare destro e/o sinistro in diastole compromesso, a condizione che la funzione sistolica ventricolare e lo spessore della parete ventricolare siano normali o quasi normali. Il miocardio è rigido, il che causa un aumento della pressione diastolica e un’insufficienza cardiaca congestizia.

Questa condizione richiede una diagnosi differenziale complessa, poiché può essere provocata da molteplici cause, dalle alterazioni genetiche alle malattie sistemiche.

Cause della cardiomiopatia restrittiva

La malattia può manifestarsi come idiopatica (primaria) o secondaria rispetto ai processi sistemici o infiltrativi. Le principali cause della cardiomiopatia restrittiva sono raggruppate come segue:

1. Malattie infiltrative:
   • amiloidosi (AL e ATTR), la causa più diffusa negli adulti;
   • sarcoidosi, una lesione granulomatosa del miocardio che provoca rigidità e disturbo di conduzione.
2. Malattie da accumulo:
   • malattia di Fabry (carenza dell’enzima alfa-galattosidasi A);
   • emocromatosi, accumulo di ferro nel miocardio che causa la fibrosi.
3. Lesioni indotte da radioterapia e chemioterapia:
   • effetto tossico delle antracicline (ad esempio la doxorubicina);
   • conseguenze della radioterapia del mediastino.
4. Lesioni endomiocardiche:
   • fibrosi endomiocardica;
   • cardiomiopatia restrittiva di Loeffler (endocardite caratterizzata da ipereosinofilia), una lesione cardiaca tossica mediata dagli eosinofili.
5. Malattie sistemiche:
   • sclerodermia, lupus eritematoso sistemico.

In alcuni casi non è possibile definirne l’eziologia: si tratta di una forma idiopatica.

Patogenesi e classificazione

Il principale meccanismo patogenetico della cardiomiopatia restrittiva consiste nella riduzione della compliance (distensibilità) miocardica, con funzione sistolica conservata o lievemente ridotta. Le pareti ventricolari diventano rigide e non riescono a rilassarsi completamente in diastole.

Questo processo innesca una complessa catena di reazioni patologiche:

1. Aumento della pressione di riempimento: le pareti ventricolari rigide necessitano di una pressione elevata per riempirsi, provocando così la congestione venosa nei polmoni e nella grande circolazione.
2. Riduzione della gittata cardiaca: il riempimento ventricolare limitato determina una riduzione della gittata sistolica e della portata cardiaca, anche in presenza di una frazione di eiezione normale.
3. Ruolo degli atri cardiaci: il riempimento ventricolare ridotto provoca un aumento compensatorio della pressione negli atri. Ciò provoca la loro marcata dilatazione, la riduzione dell’apporto atriale al riempimento dei ventricoli e l’intensificazione dei sintomi dell’insufficienza.
4. Fibrosi e rimodellamento: si sviluppano in seguito a un sovraccarico pressorio cronico, favorendo la progressione del fenotipo restrittivo.
5. Aritmie: si sviluppano frequentemente fibrillazione atriale, blocchi atrioventricolari e bradicardie, soprattutto nell’amiloidosi o nella sarcoidosi che coinvolgono il sistema di conduzione. Aumenta anche il rischio di trombogenesi.

Alla fine della catena patogenetica, si sviluppa l’insufficienza cardiaca diastolica (non controllata), caratterizzata da bassa portata cardiaca, scarsa risposta alla terapia standard ed elevato rischio di tromboembolia.

Caratteristiche della patogenesi nelle forme specifiche della malattia

I meccanismi della lesione dipendono dall’eziologia.

• Nell’amiloidosi: l’accumulo di proteina tra i cardiomiociti provoca fibrosi e alterazione della conduzione.
• Nella malattia di Fabry: l’accumulo intracellulare di glicosfingolipidi porta alla disfunzione delle cellule stesse (disfunzione miocitaria).
• Nella sarcoidosi: l’infiammazione granulomatosa viene sostituita dal tessuto fibroso, provocando aritmie.

Classificazione della cardiomiopatia restrittiva

Manifestazioni Cliniche

I sintomi della cardiomiopatia restrittiva sono generalmente associati alla disfunzione diastolica e alla congestione venosa, che si manifestano come segue:

• dispnea: prima sotto sforzo fisico (dovuta dallo scarso riempimento del VS), poi a riposo;
• ortopnea: dispnea in posizione supina, edema polmonare (congestione del piccolo circolo);
• sindrome edematosa: distensione delle vene del collo, edema periferico agli arti inferiori e ascite;
• sintomi di ridotta gittata cardiaca: affaticamento marcato, debolezza, ipotensione ortostatica e sincopi;
• alterazioni del ritmo cardiaco: fibrillazione atriale, una complicanza frequente che peggiora la condizione;
• tromboembolie: aumentato rischio di ictus dovuto alla stasi ematica negli atri dilatati e alla presenza di aritmie.

Diagnosi

La diagnosi della CMR richiede un approccio complesso per escludere una pericardite costrittiva e individuare le cause della malattia.

Esami di laboratorio

• NT-proBNP o BNP: valori elevati (non specifici, indicativi della gravità dell’insufficienza cardiaca).
• Troponine: possono risultare moderatamente elevate nelle forme infiltrative, come l’amiloidosi, anche in assenza di ischemia miocardica.
• Screening: proteina sierica amiloide A, elettroforesi delle proteine plasmatiche, immunoglobuline (esclusi amiloidosi AL e altre paraproteinemie), ferro e ferritina (emocromatosi), attività della GLA (malattia di Fabry).

Metodiche strumentali

1. Ecocardiografia (EcoCG)
All’EcoCG la cardiomiopatia restrittiva presenta dei segni caratteristici seguenti:

• ispessimento delle pareti ventricolari con volume ventricolare normale o ridotto;
• dilatazione atriale, soprattutto dell’atrio destro;
• rigidità del VS, riempimento diastolico restrittivo (rapporto E/A elevato);
• frazione di eiezione conservata (si abbassa solo nelle fasi avanzate);
• nell’amiloidosi: un segno specifico è «apical sparing» (riduzione dei valori di deformazione miocardica longitudinale (Global Longitudinal Strain) con il segmento apicale preservato).

2. Elettrocardiografia (ECG)
Nell’ECG della cardiomiopatia restrittiva si possono spesso osservare onde di basso voltaggio, fibrillazione atriale, blocchi atrioventricolari (AV) e aritmie ventricolari.

3. Risonanza magnetica cardiaca (RMC) con gadolinio (Late Gadolinium Enhancement)
Gold standard per la valutazione dell’infiltrazione e della fibrosi miocardica:

• l’accumulo del mezzo di contrasto nello strato sottoendocardico è tipico dell’amiloidosi;
• la fibrosi focale è caratteristica della sarcoidosi;
• l’assenza di un accumulo specifico caratterizza la forma idiopatica.

4. Cateterismo cardiaco (emodinamica invasiva)

Si utilizza per misurare la pressione nelle camere del cuore. La tecnica consente di differenziare la CMR dalla pericardite costrittiva (attraverso la valutazione delle differenze pressorie ventricolari durante la respirazione) ed è fondamentale per la decisione della tattica terapeutica.

5. Metodi diagnostici aggiuntivi

• Biopsia miocardica: il metodo presenta determinati rischi, tuttavia consente di verificare con precisione se i cambiamenti sono di tipo infiltrativo o infiammatorio.
• PYP-imaging (scintigrafia 99mTc-PYP): un metodo sensibile per la diagnosi dell’amiloidosi ATTR che consente di distinguerla dall’amiloidosi AL.
• Tomografia ad emissione di positroni (PET) con fluorodeossiglucosio (FDG): permette di rilevare l’infiammazione miocardica attiva tipica della sarcoidosi.
• Tomografia computerizzata cardiaca (Cardio TC): utile per escludere la calcificazione pericardica (pericardite costrittiva).

Trattamento della cardiomiopatia restrittiva

Nelle linee guida attuali si distinguono la terapia sintomatica e quella specifica (mirata alla causa).

Terapia farmacologica

• Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide): terapia sintomatica dell’insufficienza cardiaca congestizia. Sebbene efficaci nel ridurre la congestione, è necessario un utilizzo prudente per evitare di ridurre la gittata cardiaca.
• Beta-bloccanti e calcioantagonisti: impiegati per controllare la frequenza cardiaca nella tachicardia (da usare con cautela in caso di amiloidosi).
• Anticoagulanti: obbligatori nella fibrillazione atriale per la profilassi delle trombosi.

Terapia specifica

• Nell’amiloidosi da transtiretina (ATTR): tafamidis.
• Nell’amiloidosi da catene leggere (AL): chemioterapia (bortezomib, ciclofosfamide) e trapianto del midollo osseo.
• Nella malattia di Fabry: terapia chaperonica (migalastat), terapia enzimatica sostitutiva.
• Nella sarcoidosi> glucocorticoidi (prendisolone) e immunosoppressori (metotrexato, azatioprina).
• Nell’emocromatosi: chelatori del ferro (deferoxamina).

Terapia chirurgica

• Impianto di pacemaker: in caso di bradicardia marcata o di blocchi AV.
• Impianto di defibrillatore cardiaco (ICD): indicato per la profilassi della morte cardiaca improvvisa, soprattutto in presenza di episodi di tachicardia ventricolare e nelle forme cicatriziali di sarcoidosi.
• Trapianto di cuore: indicato nell’insufficienza cardiaca refrattaria nei pazienti giovani, in assenza di lesioni sistemiche degli organi.