Tossicità sistemica da anestetici locali: fattori di rischio, prevenzione e trattamento

La tossicità sistemica da anestetici locali (LAST) è una complicazione potenzialmente letale e può insorgere con qualsiasi anestetico locale (AL) e attraverso qualsiasi via di somministrazione.

La LAST colpisce principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare e può avere esito fatale. I medici che praticano l’anestesia regionale devono essere a conoscenza dei primi segni di tossicità e degli algoritmi per fornire cure di emergenza.

La LAST può essere causata da sovradosaggio, rapido assorbimento o somministrazione accidentale intravenosa.

Breve farmacologia clinica degli anestetici locali

È necessario delineare alcuni aspetti della farmacologia clinica degli AL per comprendere le cause, i fattori di rischio e le manifestazioni cliniche della LAST.

Gli anestetici locali impediscono la trasmissione del dolore dai neuroni alla corteccia cerebrale legandosi ai canali del sodio voltaggio-dipendenti, bloccando il trasporto degli ioni sodio nella cellula. Oltre a bloccare la conduzione degli impulsi nervosi, gli AL agiscono su varie strutture anatomiche coinvolte nella conduzione e nella trasmissione degli impulsi nervosi: il sistema nervoso centrale (SNC), le sinapsi neuromuscolari e i gangli autonomi.

Gli AL presentano una porzione idrofoba e una porzione idrofila collegate da un legame estere o ammidico, che determinano il sito di metabolizzazione: il fegato per i composti ammidici o il sangue (con coinvolgimento della pseudocolinesterasi) per i composti esteri.

L’attività e la durata d’azione degli AL aumentano con la loro liposolubilità (capacità di attraversare le membrane lipidiche), ma aumenta anche la tossicità. A dosi equivalenti (ad es., mg/kg), la bupivacaina è più cardiotossica rispetto a lidocaina e ropivacaina per la maggiore affinità e durata di legame con i canali del sodio cardiaci.

Gli anestetici locali si legano alle proteine plasmatiche e tissutali, principalmente all’albumina e alla glicoproteina alfa-1-acida (AGP), ma esercitano il loro effetto in forma libera.

Il grado di legame proteico degli AL diminuisce con la riduzione del pH; pertanto, in caso di acidosi, l’effetto tossico risulta più grave a causa dell’aumento della frazione libera del farmaco.

Il rischio di effetti collaterali dipende dalla concentrazione nel sangue, che a sua volta dipende dalla dose, dalla velocità di assorbimento nel sito di somministrazione, dal sito di iniezione e dall’uso di adiuvanti vasocostrittori, oltre che dal tipo di anestetico locale.

La maggior parte degli anestetici locali, in particolare quelli di tipo ammidico, presenta due enantiomeri (stessa formula ma diverso orientamento atomico), il che spiega le variazioni negli effetti clinici (gli enantiomeri S, ad esempio la ropivacaina e la levobupivacaina, hanno una minore cardiotossicità rispetto alla bupivacaina racemica).

Fattori di rischio per la tossicità sistemica degli AL

Fattori di rischio legati al paziente

• Fasce d’età estreme: neonati (con bassi livelli di AGP e clearance epatica ridotta) e anziani (funzionalità epatica ridotta e perfusione tissutale inferiore, con maggiore sensibilità nervosa agli anestetici locali);
• Gravidanza: un basso livello di AGP aumenta la frazione libera degli anestetici locali, i cambiamenti ormonali aumentano la sensibilità dei nervi al blocco e si registra una riduzione dell’attività della pseudocolinesterasi;
• Disfunzione degli organi: l’insufficienza epatica, renale o cardiaca richiede un approccio più cauto nei confronti del paziente, con la necessità di ridurre la dose a causa della ridotta clearance degli AL;
• Condizioni patologiche: acidosi, ipossia, ipercapnia.

Fattori di rischio legati al farmaco

• Dose totale elevata;
• Elevata lipofilia del farmaco (la bupivacaina è un esempio tipico);
• Combinazioni di diversi anestetici locali (tossicità cumulativa);
• Infusione prolungata o boli ripetuti senza considerare l’effetto cumulativo.

Fattori di rischio legati alla tecnica e al sito nell’applicazione del blocco

• Area altamente vascularizzata: il blocco intercostale, l’anestesia caudale ed epidurale, i blocchi nelle aree interfasciali della parete addominale anteriore aumentano il rischio di iniezione intravascolare e assorbimento sistemico;
• Blocchi che richiedono grandi volumi di anestetici locali: i blocchi del piano interfasciale aumentano il rischio di assorbimento sistemico.

Sintomi di tossicità sistemica da anestetici locali.

La tossicità cardiovascolare e del SNC può verificarsi sia da sola che simultaneamente.

Effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Il grado di effetto tossico dipende dalla concentrazione plasmatica degli AL. I primi sintomi insorgono a causa della stimolazione del sistema nervoso centrale (inibizione selettiva dei neuroni inibitori e aumento incontrollato dell’attività dei neuroni eccitatori) e si manifestano come segue:

Tossicità precoce

• Eccitazione o ansia;
• Vertigini;
• Nausea;
• Disorientamento;
• Acufene, allucinazioni uditive;
• Parestesia della mucosa orale.

Tossicità tardiva

• Tremore;
• Mioclonia;
• Contrazioni involontarie;
• Spasmi tonico-clonici.

Con un ulteriore aumento della concentrazione ematica di AL, la stimolazione del SNC si trasforma in depressione del SNC, che si manifesta con una riduzione dell’attività convulsiva, seguita da depressione respiratoria e arresto respiratorio.

Effetti tossici sul sistema cardiovascolare

Gli effetti tossici sul sistema cardiovascolare si sviluppano a concentrazioni ematiche più elevate di anestetici locali. I primi sintomi di cardiotossicità sono associati a un aumento della gittata cardiaca, della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna dovuti all’aumento del tono simpatico.

Un ulteriore aumento della concentrazione ematica di AL determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e della gittata cardiaca, con conseguente ipotensione e aritmie potenzialmente letali.

Le aritmie possono manifestarsi come:

• Disturbi della conduzione cardiaca: prolungamento dell’intervallo PR, blocco AV completo, depressione del nodo senoatriale;
• Aritmie ventricolari: extrasistoli ventricolari, fibrillazione ventricolare.

In definitiva, una significativa instabilità emodinamica può portare all’arresto cardiaco.

Prevenzione delle complicanze dell’anestesia regionale

La sicurezza del paziente è il requisito fondamentale per l’anestesia regionale, che inizia con l’organizzazione del posto di lavoro e la consapevolezza degli effetti tossici degli anestetici locali.

Preparazione per l’anestesia regionale

• Disponibilità di attrezzature per la rianimazione (ventilatore, defibrillatore, ecc.);
• Disponibilità di farmaci vasoattivi ed emulsione lipidica al 20%;
• Accesso venoso prima della procedura;
• Monitoraggio di base prima della procedura (pulsossimetria, ECG e misurazione della pressione sanguigna).

Prevenzione della tossicità degli AL

• Dosaggio dei farmaci considerando età e comorbidità;
• Test obbligatorio di aspirazione negativa prima della somministrazione di AL;
• Ripetere il test di aspirazione dopo la somministrazione di 3-5 ml di AL;
• Nei blocchi che prevedono la somministrazione di grandi volumi di AL, devono essere utilizzati marcatori di iniezione intravascolare accidentale (5 μl di adrenalina per 1 ml di soluzione di AL);
• Aggiunta di vasocostrittori per ridurre l’assorbimento sistemico;
• Monitoraggio delle condizioni del paziente dopo il blocco;
• Uso dell’ecografia (US) per monitorare l’applicazione del blocco (consente di visualizzare l’ago ed evitare la puntura intraneurale o delle strutture circostanti il nervo, nonché di valutare visivamente la diffusione dell’anestetico locale);
• L’infusione continua di AL è preferibilmente eseguita mediante pompa di infusione.

Meccanismi di reversibilità dell’effetto durante la terapia con emulsione lipidica

L’AL lipofilo carico positivamente viene prima ridistribuito dai tessuti alle particelle lipidiche caricate negativamente tramite emulsione lipidica, che trasporta rapidamente l’AL dagli organi bersaglio ad alto flusso sanguigno, come il cervello e il cuore, agli organi a flusso sanguigno più basso, come i muscoli scheletrici e il fegato.

La terapia lipidica può anche svolgere un ruolo diretto nell’attenuare la disfunzione mitocondriale, il blocco dei canali del sodio e la vasodilatazione. In caso di arresto cardiaco, l’obiettivo è ripristinare rapidamente la perfusione coronarica e ridurre la concentrazione di anestetico locale nei tessuti, aumentando così la capacità contrattile del cuore e riducendo le manifestazioni di aritmia.

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Trattamento

Azioni immediate in caso di tossicità

• Interrompere l’iniezione dell’anestetico locale o sospendere la titolazione tramite pompa di infusione;
• Richiedere assistenza e informare il team medico del problema;
• Ventilazione con ossigeno al 100% e mantenimento di un’adeguata ventilazione polmonare, evitando ipercapnia e ipossia;
• Assicurare un accesso endovenoso.

Azioni in caso di arresto circolatorio

• Iniziare la rianimazione cardiopolmonare secondo i protocolli standard (dose in bolo di adrenalina fino a ≤1 µg/kg, per evitare effetti aritmogeni, poiché l’aritmia può essere resistente al trattamento);
• Considerare la possibilità di ricorrere alla circolazione assistita, se fattibile;
• Somministrare immediatamente un’emulsione lipidica al 20% in modo simultaneo. Il propofol non rappresenta un’alternativa adeguata: i tentativi di riprodurre la dose richiesta utilizzando il propofol (contenente 10 mg/ml di propofol in un’emulsione lipidica al 10%) supererebbero di 10-20 volte la dose di induzione per l’anestesia generale e causerebbero gravi effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare. Somministrare l’emulsione lipidica alla dose di 1,5 ml/kg in 2-3 minuti (100 ml per un adulto di peso corporeo pari a circa 70 kg), quindi avviare un’infusione endovenosa alla velocità di 15 ml/kg/h;
• Se necessario, ripetere la somministrazione in bolo dell’emulsione lipidica al 20% dopo 5 minuti e aumentare la velocità di infusione endovenosa a 30 ml/kg/h se la gittata cardiaca non è migliorata o la circolazione sanguigna è diminuita in modo significativo;
• Dopo 10 minuti dall’inizio, se l’attività cardiaca è ripristinata, continuare l’infusione a 30 ml/kg/h fino al raggiungimento della stabilità emodinamica e di una circolazione adeguata o fino al raggiungimento della dose cumulativa massima. Se l’attività cardiaca non viene ripristinata, somministrare il terzo bolo massimo e continuare l’infusione a 30 ml/kg/h fino al raggiungimento della stabilità emodinamica e di un’adeguata circolazione sanguigna o fino al raggiungimento della dose cumulativa massima;
• Non superare una dose cumulativa massima di 12 ml/kg.

Misure di trattamento senza arresto circolatorio per la LAST

• Somministrare immediatamente emulsione lipidica al 20%;
• In caso di tachiaritmia, utilizzare l’amiodarone come antiaritmico di prima linea, evitando la lidocaina e altri bloccanti dei canali del sodio (procainamide, chinidina), i bloccanti dei canali del calcio e i beta-bloccanti;
• In caso di ipotensione, evitare la vasopressina;
• In caso di bradicardia, somministrare atropina come agente di prima linea;
• In caso di metaemoglobinemia (con uso di prilocaina e lidocaina), trattare con blu di metilene o, se non disponibile, con acido ascorbico, vitamina C e ossigenoterapia iperbarica.

Azioni richieste in caso di convulsioni

• I farmaci di prima linea per il trattamento delle convulsioni sono le benzodiazepine (midazolam 0,1-0,2 mg/kg, fino a 10 mg in 4 minuti).
• In caso di fallimento, utilizzare propofol (in dosi crescenti con incrementi di 20 mg fino al raggiungimento dell’effetto) o tiopentale sodico, considerando la riduzione della gittata cardiaca;
• In caso di convulsioni incontrollate, si può considerare l’uso di miorilassanti (succinilcolina) per prevenire l’acidosi dovuta all’attività muscolare.

Misure post-incidente

• Trasportare il paziente all’unità clinica competente con le attrezzature adeguate e il personale idoneo fino al raggiungimento di una stabilizzazione delle condizioni, per un ulteriore follow-up;
• Monitorare il paziente per 2 ore dopo la convulsione, 4-6 ore dopo l’instabilità emodinamica, e come necessario in caso di arresto circolatorio;
• Gli effetti collaterali dell’emulsione lipidica includono pancreatite e trombosi venosa profonda: sono necessari esami clinici regolari, test giornalieri dei livelli di amilasi o lipasi e la valutazione della tromboprofilassi;
• Documentazione dell’incidente.