Metástasis cerebrales: clasificación, etiología, síntomas, diagnóstico, tratamiento y pronóstico

Las metástasis son los tumores intracraneales más comunes en adultos y se producen con mayor frecuencia que los tumores cerebrales primarios. En la mayoría de los casos, las lesiones metastásicas del cerebro se diagnostican tras un proceso maligno sistémico ya establecido, pero en algunos pacientes puede ser la primera manifestación del tumor.

Etiología

Los 5 tumores primarios son responsables de aproximadamente el ~80 % de todas las metástasis cerebrales:

• Cáncer de pulmón (30-60 % de todas las metástasis cerebrales).
• Cáncer de mama (10-30 % de todas las metástasis).
• Melanoma (5–20 % de todas las metástasis). Al mismo tiempo, el melanoma tiene la tasa individual más alta de metástasis en el cerebro: entre el 25 % y el 60 % de los pacientes con melanoma diseminado presentan lesiones cerebrales.
• Cáncer de riñón (5–10 % de todas las metástasis).
• Cáncer colorrectal (1–3 % de todas las metástasis).

Las metástasis en el cerebro se forman predominantemente por vía hematógena; las células penetran la barrera hematoencefálica y permanecen en la interfaz entre la materia gris y la materia blanca debido a las características vasculares de esta zona.

Epidemiología

En el momento del diagnóstico inicial, se detectan metástasis cerebrales en aproximadamente el 2 % de todos los pacientes con cualquier tipo de tumor y en el 12-15 % de los pacientes con la enfermedad (metastásica) ya avanzada.

Durante el curso de la enfermedad, se desarrollan metástasis cerebrales en el 10-30 % de los pacientes con tumores malignos sólidos. En algunos tipos de neoplasias, la incidencia puede alcanzar hasta un 40-50 % en grupos de alto riesgo (tumores de mama HER2+ y triple negativos, melanoma, carcinoma pulmonar no microcítico).

Los estudios de autopsias muestran que se encuentran metástasis cerebrales en aproximadamente el 25 % de los pacientes con cáncer, incluso si no se detectaron durante su vida.

Las metástasis leptomeníngeas (a lo largo de las meninges) son más frecuentes en el cáncer de mama, el melanoma, el linfoma y el cáncer de pulmón no microcrítico.

Anatomía

La mayoría (80 %) de las metástasis del SNC se localizan supratentorialmente, es decir, afectan los hemisferios cerebrales.

Hasta un 20 % se localizan en la región infratentorial (cerebelo, tronco encefálico). Las meninges están afectadas en hasta el 8 % de los casos.

La localización más común de las metástasis es la interfaz entre la materia gris y la materia blanca.

Clasificación de las matástasis cerebrales

Según el número de focos metastásicos

• Solitario: 1 foco;
• Oligometástasis: 2-4;
• Múltiple: ≥ 5 focos (≥ 10 en algunas clasificaciones).

Esta evaluación se utiliza al elegir entre radiocirugía estereotáctica (SRS), radioterapia cerebral total (WBRT) y cirugía.

Por tamaño

• Pequeño: <10 mm;
• Medio: 10–30 mm;
• Grande: mayor de 30 mm.

Los focos pequeños son aptos para la radiocirugía estereotáctica (SRS). Los focos de tamaño mediano (10-30 mm) suelen implicar restricciones de dosis para la radiocirugía estereotáctica única (o requieren fraccionamiento), y los focos >30 mm a menudo se consideran para la extirpación quirúrgica o la radiocirugía fraccionada (la dosis total grande se divide y se administra en varios pasos), ya que la SRS de fracción única en estos casos conlleva un alto riesgo de radionecrosis y edema.

Por la estructura de la metástasis

• La metástasis sólida es la forma típica, con focos parenquimatosos (característicos de los cánceres de pulmón, mama, riñón y melanoma).
• La metástasis quística se presenta como un componente casi totalmente líquido (anecogénico o hipointenso en la resonancia magnética T1), con una pared delgada y un área sólida mínima, lo que suele indicar un crecimiento lento. Este tipo de metástasis es más característico del cáncer papilar de tiroides y de los carcinomas mucinosos del tracto gastrointestinal.
• La metástasis quística-sólida es una estructura mixta que contiene tanto un componente líquido diferenciado como una zona sólida prominente, a menudo con una acumulación de contraste irregular (cáncer de mama HER2+, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico EGFR+, cáncer renal).
• Metástasis hemorrágica: con alto riesgo de hemorragia (melanoma, cáncer de riñón, coriocarcinoma).
• Metástasis leptomeníngeas: diseminación a través del líquido cefalorraquídeo (cáncer de mama HER2+ y triple negativo, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, meduloblastoma).

Importancia clínica de la estructura de la metástasis

• Las metástasis quísticas y hemorrágicas son más propensas a causar calambres y edemas, con un mayor riesgo de hernia cerebral.
• Las metástasis quísticas grandes no responden bien a la radiocirugía estereotáctica y suelen requerir cirugía.
• Los tumores hemorrágicos (melanoma y cáncer de riñón) pueden reaparecer con mayor frecuencia tras la SRS y presentan un alto riesgo de hemorragia.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas dependen del tamaño, la localización, la velocidad de crecimiento y el número de focos, así como de la existencia de espacios alcohólicos y edema cerebral. El debut suele ser agudo o subagudo.

Síntomas de lesiones cerebrales metastásicas

• Dolor de cabeza 35–70% (debido a hipertensión intracraneal);
• Síntomas neurológicos focales 30–60 % (déficit motor, afasia, etc.);
• Convulsiones: 15–35 % (más frecuentes en lesiones corticales, especialmente en los lóbulos temporoparietal y frontal; la frecuencia es mayor en el melanoma y las metástasis renales);
• Deterioro cognitivo y cambios de comportamiento 20–40% (asociados con focos frontales, edema, aumento della pressione intracranica);
• Nausea y vómito 15–30% (especialmente en la mañana);
• Trastornos de coordinación y movimiento (ataxia) 10–25 % (metástasis del cerebelo y del tronco encefálico);
• Alteraciones visuales (hemianopsia, diplopía) 10–20 % (lóbulo occipital, tronco encefálico o nervios craneales afectados).

Influencia de la localización focal en las manifestaciones clínicas

• Lóbulo frontal: cambios de comportamiento, abulia y trastornos motores y del habla;
• Lóbulo parietal: trastornos motores y sensoriales y convulsiones;
• Lóbulo temporal: trastornos del habla (afasia), convulsiones y alucinaciones auditivas;
• Lóbulo occipital: trastornos visuales;
• Cerebelo: ataxia, mareos y vómitos;
• Tronco cerebral: disartria, diplopía y paresia del nervio facial.

Hasta un 20–30 % de las metástasis son asintomáticas y se detectan mediante pruebas de imagen para aclarar el diagnóstico.

Síntomas agudos y graves

El deterioro agudo del estado de consciencia / estado convulsivo / vómitos intensos + dolor de cabeza pueden indicar lo siguiente:

• Dislocaciones (hernias) del cerebro;
• Descompensación con edema cerebral creciente;
• Hemorragia (típica en melanoma, cáncer de riñón y coriocarcinoma);
• Hidrocefalia obstructiva (con tumores infratentoriales de la fosa craneal posterior).

Estas condiciones requieren medidas de emergencia (control de convulsiones, terapia anti-edema, imágenes de emergencia [TC/RM con contraste] y probablemente intervención neuroquirúrgica de emergencia).

Diagnóstico de la metástatsis del cerebro

Técnicas principales

• La RM con contraste es el estándar de referencia. Es el método más sensible y permite detectar incluso metástasis pequeñas (5 mm) y asintomáticas.
• La TC con contraste es una alternativa cuando la RM está contraindicada. El método es menos sensible, pero detecta bien los focos grandes, las hemorragias y el efecto de masa pronunciado.

Métodos suplementarios

• TEP-TC y biopsia (en caso de dudas diagnósticas).
• Evaluación del estado sistémico del paciente como estándar para la estadificación y el cribado del cáncer (TC y TEP-TC torácica, abdominal y pélvica).
• El perfil molecular de la metástasis (EGFR, ALK, HER2, BRAF, etc.) se determina tras obtener material histológico y tiene un impacto directo en la elección del tratamiento sistémico y en el pronóstico.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se realiza con otras lesiones focales del cerebro. Las características clave que sugieren metástasis son la presencia de antecedentes conocidos de cáncer primario, múltiples focos, su localización típica en la interfaz entre la materia gris y la materia blanca (corticosubcortical), edema perifocal grave y un claro realce anular en la RM con contraste.

Las principales afecciones con las que se deben diferenciar las metástasis son:

Tumor cerebral primario

Aparición gradual, síntomas neurológicos focales, convulsiones y dolor de cabeza. En la RM suele observarse una masa infiltrante o sólida (a menudo solitaria, en contraposición a la metástasis), edema, efecto de masa y acumulación heterogénea de contraste.

Absceso cerebral

A menudo fiebre, leucocitosis y un foco de infección (otitis media, sinusitis, bacteriemia). Imita al tumor en la RM (también presenta realce anular), pero muestra restricción de difusión clara (DWI+) en el centro. La espectroscopia por RM revela aminoácidos/metabolitos específicos.

Linfoma SNC

En la RM, realce homogéneo y localización en estructuras cerebrales profundas, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. Alta restricción de difusión (DWI+) y posible regresión rápida tras el uso de esteroides, por lo que es importante evitarlos antes de la biopsia.

Necrosis por radiación

Se produce meses o años después de la radioterapia y puede parecerse a una recurrencia o a una nueva metástasis. Se distingue mediante perfusión por RM y TEP (la necrosis implica hipoperfusión e hipometabolismo) y puede disminuir con esteroides.

Esclerosis múltiple

(especialmente la forma parecida a un tumor). En jóvenes, lesiones multifocales en la sustancia blanca, hiperintensas en FLAIR sin efecto masa ni contraste; el curso clínico es recurrente, con remisiones, a menudo en personas jóvenes.

Ictus

(especialmente en la fase subaguda, cuando puede haber un realce en forma de anillo). Aparición repentina, déficit neurológico focal, área isquémica visible en la resonancia magnética DWI/ADC (restricción de la difusión), más frecuente en las cuencas vasculares.

Aneurisma

Dolor de cabeza repentino, en TC/IRM con contraste: masa vascular; en angiografía: arteria dilatada, hemorragia subaracnoidea.

Encefalitis

Aparición subaguda, fiebre, confusión y convulsiones; sin masa focal. En la RM, los cambios suelen ser difusos, a menudo en los lóbulos temporales (por ejemplo, en la encefalitis herpética), sin efecto de masa.

Trombosis del seno cavernoso

Aparición aguda con dolor de cabeza (a menudo unilateral), hinchazón de los párpados, oftalmoplejía y disminución de la visión. La venografía por imagen de resonancia magnética revela la presencia de un trombo en los senos venosos. A menudo se producen infecciones en las zonas facial, nasal y sinusal.

Cefalea en racimos

Dolor agudo alrededor del ojo, lagrimeo, rinorrea, que dura minutos, se repite en series y no va acompañado de déficit neurológico. Sin cambios estructurales en la RM.

Hidrocefalia idiopática

A menudo, en las personas mayores, se presenta una tríada de síntomas (alteración de la marcha, demencia, incontinencia urinaria) y puede haber dolor de cabeza y náuseas; en la RM se observa dilatación ventricular sin masas focales.

Trastornos metabólicos

Provoca síntomas difusos en lugar de focales (confusión, convulsiones, temblores), sin masa focal en la RM. Las pruebas generales (glucosa, sodio, enzimas hepáticas, creatinina, urea, etc.) ayudan a identificar la causa.

Tratamiento de lesiones cerebrales metastásicas

Los principales métodos de tratamiento

• Extirpación quirúrgica o biopsia para aclarar el diagnóstico;
• Radiocirugía estereotáctica (SRS);
• Radioterapia cerebral total (WBRT);
• Terapia sistémica (más a menudo dirigida) para tipos específicos de tumores (por ejemplo, EGFR+, ALK+, BRAF+, etc.).

Principios generales

• Personalización de la estrategia en función del número de focos, el estado funcional del paciente, el control sistémico de la enfermedad y el subtipo molecular del tumor.
• Tratamiento sintomático: glucocorticoides, anticonvulsivos, anticoagulantes, etc.

Tratamiento para metástasis solitaria

• Cirugía: para focos grandes, sintomáticos, superficiales (es decir, susceptibles de extirpación) y potencialmente mortales. Aumenta la esperanza de vida en pacientes con buen estado funcional.
• La SRS (radiocirugía estereotáctica) es una alternativa para focos pequeños o de difícil acceso (<3 cm), eficaz tanto después de la cirugía como método independiente. A veces se utiliza antes de la extirpación quirúrgica para reducir la probabilidad de recurrencia.
• WBRT (radioterapia cerebral total): como tratamiento coadyuvante (después de la cirugía) y/o cuando no es posible realizar SRS ni tratamiento quirúrgico.

Tratamiento para metástasis múltiples

• Hasta 4 focos (<3 cm cada uno): preferiblemente SRS.
• 5–10 focos: la SRS es aceptable en determinados pacientes;
• >10 focos o >3 cm: WBRT sigue siendo el tratamiento estándar.

WBRT (Radioterapia cerebral total): eficacia y efectos secundarios

El efecto de la radioterapia cerebral total (WBRT) es controlar (estabilizar) los focos intracraneales y reducir la incidencia de recurrencias intracraneales.

Se utiliza en metástasis múltiples (>10) y cuando no es posible la SRS, así como en lesiones leptomeníngeas.

Efectos secundarios:

• Declive cognitivo;
• Leucoencefalopatía (lesión difusa de la sustancia blanca del cerebro);
• Necrosis por radiación (su probabilidad aumenta con la radioterapia repetida).

Enfoques modernos: el uso de memantina (antagonista de la NDMA) y la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) con exclusión del hipocampo reducen el riesgo de deterioro cognitivo.

El papel de la terapia farmacológica

Desafíos del tratamiento farmacológico de las metástasis cerebrales:

1. Barrerahematoencefálica (BHE):

• Un filtro fisiológico que impide que la mayoría de los agentes quimioterapéuticos penetren en el tejido cerebral. La mayoría de los agantes citotóxicos clásicos (cisplatín, placitaxel y docetaxel) presentan una baja permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica BHE.
• Se altera parcialmente en la zona de metástasis, pero no siempre es suficiente para una concentración eficaz del fármaco.

2. Heterogeneidad del tumor.

• El perfil molecular de las metástasis puede diferir del tumor primario.

3. El entorno inmunoprivilegiado del cerebro.

• La menor actividad de las células T y las células presentadoras de antígenos limita la eficacia de la inmunoterapia.

La terapia dirigida muestra resultados alentadores (el control intracraneal puede alcanzar más del 50–80 %). Se utiliza para tumores con potencial sensibilidad al tratamiento (por ejemplo, cáncer de pulmón con EGFR/ALK, melanoma con BRAF, cáncer de mama HER2+). El uso de terapias dirigidas o inmunoterapia puede retrasar o sustituir la radioterapia.

La inmunoterapia (inhibidores de PD-1/PD-L1) puede ser eficaz en el cáncer de pulmón no microcítico metastásico, el melanoma y el cáncer de mama HER2+.

La terapia CAR-T se dirige a tumores que expresan ciertos antígenos diferentes del tejido cerebral normal y ha mostrado resultados alentadores en ensayos clínicos, pero aún no se utiliza de forma habitual (el método se encuentra en fase de ensayos clínicos y actualmente es experimental en oncología del SNC; los estudios son limitados debido al riesgo de toxicidad sistémica y efectos impredecibles en el SNC).

Pronóstico en metástasis cerebral

La escala de Evaluación Pronóstica Graduada Específica por Enfermedad (ds-GPA) es la herramienta pronóstica más precisa para las lesiones cerebrales metastásicas. Tiene en cuenta las características biológicas y moleculares de los tumores primarios (además de la edad, el estado funcional KPS, el número de metástasis cerebrales y las metástasis extracerebrales, que son estándar para la GPA).

La escala se utiliza para las lesiones cerebrales metastásicas en el cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de mama, cáncer de riñón y cáncer colorrectal.

En la práctica, deben evitarse los esquemas pronósticos rígidos y universales en las lesiones cerebrales metastásicas, prefiriéndose un enfoque individualizado basado en el tipo de tumor primario, el perfil molecular, el estado funcional del paciente y los tratamientos disponibles.

El tratamiento moderno de las lesiones cerebrales metastásicas requiere un enfoque multidisciplinario basado en el tipo de tumor primario y las características moleculares de la metástasis, el número y la localización de los focos, y el estado general del paciente. La radiocirugía estereotáctica y las terapias dirigidas se están convirtiendo en el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes con metástasis limitadas y tumores sensibles.