Врожденные герпесвирусные инфекции: факторы риска, клинические проявления, профилактика и терапия

Беременность характеризуется особым иммунологическим статусом, необходимым для защиты плода от отторжения и для защиты матери от патогенов.

Инфекции часто встречаются во время беременности. Вирусы — наиболее распространенная причина внутриутробных инфекций (ВУИ), врожденных пороков развития (ВПР) плода, а также неонатальной заболеваемости и смертности. Вирусы герпеса человека (HHV) — самые распространенные возбудители, среди которых вирус простого герпеса 2-го типа (HSV-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV) и цитомегаловирус (CMV) чаще других ответственны за гестационные инфекции.

Последствия для беременности и плода (ребенка) зависят от срока гестации, на котором произошло первичное инфицирование. 

Возможные исходы первичного инфицирования беременной:

• отсутствие негативных последствий;
• выкидыш (как правило, вследствие инфицирования на ранних сроках);
• задержка внутриутробного развития и ВПР плода (при инфицировании в период органогенеза);
• послеродовые осложнения, связанные с клинической картиной инфекции у новорожденного. 

Большинство ВУИ, реализуемых на поздних сроках беременности, как правило, протекают в легкой форме, но в редких случаях могут привести к осложнениям и летальному исходу в неонатальном периоде или младенчестве.

Эпидемиология

Частота встречаемости неонатальной HSV-2-инфекции в США составляет примерно 1 случай на 2000 родов.

Первичное заражение VZV во время беременности встречается редко: 0,5–1,2 случая на 1000 беременностей. Частота опоясывающего герпеса (ОГ) во время беременности составляет примерно 1 случай на 20 000.

CMV-инфекция — самая распространенная вирусная инфекция во время беременности, с которой связаны врожденные пороки развития, особенно сенсоневральная тугоухость. Распространенность врожденной CMV-инфекции напрямую связана с уровнем серопозитивности у матери: самая высокая частота наблюдается в популяциях с более высоким процентом серонегативных к CMV женщин репродуктивного возраста (в США около 40 000 новорожденных в год; общепопуляционная распространенность — 7 на 1000 новорожденных, в Европе — 4 на 1000). 

Иммунитет после перенесенной CMV-инфекции является типоспецифичным и полностью не предотвращает повторное инфицирование, поэтому инфицирование беременной другим штаммом вируса может привести к внутриутробной трансмиссии и реализации инфекции (примерно в 2 % случаев).

Трансмиссия герпесвирусов

Вертикальная трансмиссия (от матери ребенку) герпесвирусов реализуется тремя путями: 

• внутриутробно — через плаценту;
• интранатально — во время родов при контакте с инфицированными выделениями половых органов;
• постнатально (для CMV) — при грудном вскармливании.

Серопозитивные женщины до наступления беременности имеют наименьший риск перинатальной трансмиссии плоду.

Пути и особенности передачи вируса простого герпеса 2-го типа

Инфицирование серонегативной к HSV-2 женщины на поздних сроках беременности связано с высокой частотой преждевременных родов и наибольшим риском заболевания у новорожденных. Вероятность трансмиссии максимально высока (30–50 %) при первичном инфицировании в течение 6 недель до родов (в этот период вирус выделяется с выделениями из родовых путей, а материнских антител недостаточно для реализации пассивного иммунитета у плода). Факторы, влияющие на передачу HSV-2: продолжительность безводного периода и способ родоразрешения.

Пути и особенности передачи ветряной оспы и опоясывающего герпеса

Риск трансмиссии VZV при инфицировании в I триместре составляет около 24 %, тогда как заражение во II и III триместрах (21–36 недели) редко приводит к ВПР.

Опоясывающий герпес у беременных на любых сроках гестации не приводит к осложнениям беременности и развитию ВПР.

Пути и особенности передачи цитомегаловируса

В большинстве случаев передача CMV происходит при рождении: примерно 50 % новорожденных, родившихся от серопозитивных матерей, у которых во время родов вирус определялся в родовых путях, оказываются инфицированными.

Внутриутробное инфицирование плода может произойти у ранее серонегативных беременных во время первичной инфекции, а также у серопозитивных беременных в результате инфицирования новым штаммом вируса либо в результате реактивации существующего. Вероятность трансмиссии зависит от срока гестации: 30 %, 38 % и 72 % в I, II и III триместрах соответственно, однако инфицирование в I триместре сопряжено с наибольшим риском для ребенка. 

HSV-2-инфекции у новорожденных

Трансплацентарное инфицирование встречается редко. 

Клинические проявления неонатальной HSV-2 инфекции:

1. Локализованные слизисто-кожные поражения (45 % случаев, летальность крайне низкая). Наблюдаются примерно у трети новорожденных при рождении, чаще в течение первых 7–10 дней жизни. Клинические проявления — чаще единичные, реже сгруппированные везикулы. У трети детей имеются поражения слизистой рта. У 83 % младенцев отмечается повышение температуры тела. При поражении конъюнктивы или роговицы (13–25 % случаев) развиваются неэкссудативный конъюнктивит, слезотечение, кератит, хориоретинит и острый некроз сетчатки; высокий риск рецидива в течение первого года жизни. В 86 % случаев данное клиническое проявление связано с инфицированием ребенка при прохождении через инфицированные родовые пути.
2. Энцефалит (30 % случаев, летальность до 15 %). Развивается на 11–17-й день жизни (иногда в первые 4–6 недель). Клиническая картина включает судороги, повышение температуры тела примерно в 44 % случаев. Около 32 % новорожденных не имеют кожных поражений на старте и в дебюте заболевания.
3. Диссеминированная инфекция (с поражением ЦНС или без него). Может проявляться уже на первой неделе жизни или в возрасте 9–11 дней. Клиника сепсиса и септического шока с полиорганной дисфункцией (примерно в 39 % случаев не сопровождается слизисто-кожными поражениями, пневмония развивается у 37 % младенцев). Отличается тяжелым течением, летальность достигает 60 %.

Более чем у половины детей, выживших после перенесенного HSV-энцефалита или диссеминированной инфекции на фоне адекватной своевременной противовирусной терапии (ПВТ), развиваются неврологический дефицит и когнитивные нарушения различной степени выраженности.

ПВТ неонатальной HSV-2-инфекции — ацикловир внутривенно в дозе 60 мг/кг/сутки, разделенной на 3 введения, курсом минимум 21 день (для повышения выживаемости при диссеминированном заболевании с/без поражения ЦНС и сохранности когнитивных функций). При локализованных поражениях кожи и слизистых длительность терапии составляет 14 дней.

Вирус ветряной оспы (VZV)

VZV обладает тератогенным действием, и срок беременности на момент первичного инфицирования влияет на риск развития ВПР и спектр заболеваний у новорожденного. Материнская ВО в I триместре незначительно повышает риск выкидыша и связана с риском развития синдрома врожденной ветряной оспы (СВВО, около 2 % случаев), особенно при заболевании беременной между 13 и 20 неделями.

Ключевые УЗ-признаки СВВО у плода: аномалии конечностей, микроцефалия, гидроцефалия, кальцификация мягких тканей, многоводие и внутриутробная задержка роста. Клинические проявления СВВО у новорожденных: низкий вес при рождении, рубцы на коже, патологии глаз (микрофтальмия, катаракта, хориоретинит), аномалии желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей (дисфункция сфинктера кишечника и мочевого пузыря), гипоплазия конечностей, задержка психомоторного развития.

У детей (около 20 % младенцев), чьи матери перенесли ВО во время беременности, в раннем возрасте может развиться ОГ в легкой форме, как правило, без долгосрочных осложнений. При этом у таких детей отсутствует клинический эпизод ВО внеутробно. Тяжелая молниеносная неонатальная ВО может развиться в случае первичной материнской инфекции за 5 дней до родов или в течение двух дней после родов. 

Диагностика VZV

Амниоцентез для детекции ДНК VZV в амниотической жидкости не рекомендуется для рутинного применения в клинической практике из-за низкой специфичности.

Профилактика VZV

Детям, матери которых заболели за неделю до родов или в течение семи дней после родов, следует ввести иммуноглобулин против VZV (VZIG) для уменьшения тяжести симптомов неонатальной ВО (препарат не предотвращает инфекцию).

Терапия VZV

Ацикловир внутривенно до полного разрешения симптомов заболевания. 

Цитомегаловирус

Врожденная CMV-инфекция и связанные с ней последствия могут возникнуть на любых сроках беременности, но тяжелые последствия для плода чаще связаны с инфицированием в I триместре.

УЗ-критерии вероятной врожденной CMV-инфекции у плода: вентрикуломегалия, микроцефалия, кальцинаты в печени и головном мозге, перивентрикулярные кисты, гипоплазия мозжечка, кортикальные аномалии, гиперэхогенный кишечник, задержка роста плода менее 3-го процентиля, перикардиальный выпот, водянка плода.

Более 90 % новорожденных бессимптомны при рождении, однако примерно в 10–15 % случаев снижение слуха может проявиться отсроченно.

Клинические признаки врожденной CMV-инфекции у новорожденного: петехиальная сыпь, сыпь типа «черничный кекс» (сине-фиолетовые пятна или папулы вследствие экстрамедуллярного (дермального) эритропоэза), желтуха, гепатомегалия, микроцефалия, нейросенсорная тугоухость, гипотония, хориоретинит, судороги, кальцинаты, гемолитическая анемия, нейтропения, пневмония, редко энтероколит, миокардит, кардиомиопатия.

Тяжелое течение заболевания при рождении отмечается примерно у 10 % инфицированных новорожденных, и примерно у 23 % наблюдается хотя бы один симптом инфекции.

Верификация CMV-инфекции:

• внутриутробно — определение ДНК CMV в околоплодных водах (ПЦР) после 17-й недели беременности (в этот период устанавливается мочеиспускание у плода), но не ранее чем примерно через 7 недель после сероконверсии у матери (диагностика в более ранние сроки повышает вероятность ложноотрицательного результата);
• у новорожденного — определение ПЦР ДНК CMV в моче и/или слюне (буккальный соскоб) при рождении либо не позднее трех недель жизни.

Терапия CMV-инфекции

При симптомной врожденной CMV-инфекции у новорожденного назначается валганцикловир внутрь по 16 мг/кг каждые 12 часов в течение 6 месяцев, начало терапии — в первые 4 недели жизни (для предотвращения прогрессирования сенсоневральной потери слуха и улучшения долгосрочных неврологических исходов). Ганцикловир применяется внутривенно по 6 мг/кг каждые 12 часов при тяжелой инфекции.

Риск вертикальной трансмиссии, последствия для плода/новорожденного, диагностика и лечение герпесвирусных инфекций у плода/новорожденного

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Дополнительно. HHV-6-инфекции

Врожденные HHV-6-инфекции (около 1 % случаев), по-видимому, вызываются главным образом хромосомно интегрированной ДНК HHV-6 (чаще HHV-6A). Геном HHV-6 может присутствовать во всех типах клеток, включая ткани ЦНС новорожденного, при этом не вызывая идентифицируемого заболевания/органного поражения у новорожденного.