Вирус простого герпеса (ВПГ): патогенез, диагностика, терапия и профилактика 

Вирус простого герпеса (HSV-1/HHV-1 и HSV-2/HHV-2) – повсеместно распространенные вирусы, которые устанавливают латентную инфекцию в нейронах после первичной инфекции (нерепликативное состояние) и сохраняют способность к реактивации с развитием слизисто-кожных поражений.

История вируса простого герпеса

Герпетические инфекции знакомы человечеству с древних времен. Первые конкретные описания герпесных язв (Нerpes febrilis) принадлежат Ричарду Мортону (1694 год), генитального герпеса — Жану Аструку (1736 год). Впоследствии был введен термин Herpes Simplex (простой герпес), который объединял различные клинические проявления герпетической инфекции (febrilis, genitalis, labialis и zoster). Геномные последовательности ДНК HHV-1 и HHV-2 были опубликованы в 1988 году и 1998 годах соответственно.

Эпидемиология HSV

У инфекций, вызванных HSV, нет сезонности (тесный контакт происходит круглогодично).

В зависимости от социальных и экономических факторов, до 20-40% детей инфицируются к 5 годам, а 70-90% взрослых серопозитивны к HSV-1. Распространенность HSV-2 (20%-60% взрослых) сильно варьирует и зависит от страны, региона, пола, возраста, от того, относится ли население к «группе высокого риска».

Факторы повышенного риска заболевания генитальным герпесом: 

• Низкий социально-экономический статус; 
• Ранний возраст начала половой жизни; 
• Увеличение числа половых партнеров; 
• Женский пол;
• Предыдущий брак; 
• Случаи заболеваний, передающихся половым путем. 

Трансмиссия

В большинстве случаев передача вируса со слюной и/или выделениями из половых путей происходит от бессимптомного вирусовыделителя с одинаковой частотой независимо от того, были ли у человека когда-либо симптомы оролабиальной или генитальной инфекции. Активные рецидивирующие поражения содержат значительное количество вируса, что увеличивает риск трансмиссии при тесном контакте.

Неонатальный герпес (передача от матери ребенку) рассмотрен в отдельной статье.

Патогенез и патоморфология HSV

HHV-1 и HHV-2 обладают тропизмом к клеткам эктодермального происхождения. Процесс развития инфекции включает:

• Первичная репликация вируса: в месте инокуляции (проникновения) – слизистые, кожа, в результате которой происходит лизис клеток с образованием везикул. В зависимости от иммунологической компетентности человека может развиться виремия и диссеминация инфекции. 
• Миграция: по периферическим чувствительным нервам HSV достигает дорсальных корешковых ганглиев (латентная инфекция). 
• Латентность: HSV-1 сохраняется преимущественно в ганглиях черепно-мозговых нервов, HSV-2 – в пояснично-крестцовых ганглиях. 
• Реактивация: вирус транспортируется ретроградно к участкам слизистой/кожи и выделяется в биологические среды.

Инкубационный период – 2-20 дней (чаще около 1 недели). Везикулы обычно окружены эритематозной каймой (венчик гиперемии). На более поздних стадиях везикулы становятся пустулами, затем высыхают и покрываются коркой. Поражения HSV, как правило, поверхностные и не оставляют рубцов. Везикулы на слизистых преходящие, быстро вскрываются и имеют вид неглубоких язвочек.

Клинические проявления

Большинство случаев первичного инфицирования также протекают бессимптомно. Первые симптомные эпизоды HSV-1 и HSV-2 могут развиться через любое время от первичного инфицирования (спустя несколько месяцев или лет) в результате вирусной реактивации, обычно самостоятельно разрешаются и не характеризуются тяжелым течением. 

Первичная инфекция, как правило, гораздо более манифестна, чем рецидивы. Оба типа вируса могут вызывать оролабиальные и генитальные слизисто-кожные поражения.

Гингивостоматит

Гингивостоматит – наиболее распространенная форма симптомной первичной HSV-инфекции у детей в возрасте <3 лет (около 30% серопозитивных детей). 

В дебюте отмечается раздражительность, повышение температуры тела. Вокруг губ и на губах, на коже подбородка, иногда шеи, на деснах, передней части языка, твердом небе развиваются везикулы, которые быстро вскрываются и имеют вид мелких язв серого цвета диаметром 1-3 мм на гиперемированном фоне. Десны гиперемированы, отечные, легко кровоточат при контакте. Поражения сопровождаются выраженным дискомфортом в ротовой полости, шейной и подчелюстной лимфаденопатией, отказом от еды и приема жидкости. 

Риск дегидратации усугубляется перспирационными потерями на фоне повышенной температуры тела. Часто наблюдается зловонный запах изо рта. Клинические признаки регрессируют в течение 1 недели, слизисто-кожные поражения полностью купируются в среднем в течение 10-12 дней, температура тела нормализуется через 2-6 суток. У подростков первичная инфекция HSV-1 может проявляться в виде экссудативного тонзиллофарингита (неглубокие язвы на миндалинах с серым экссудатом).

Генитальный герпес

До 2/3 случаев первого эпизода генитального герпеса являются следствием не первичной инфекцией, а реактивации латентного вируса (инфицирование могло произойти за несколько месяцев или лет до развития симптомов), 

Первый клинический эпизод (20-30% случаев обусловлены HSV-1) — выраженная боль (до 95% мужчин и почти 100% женщин), зуд, дизурия (порядка 44% мужчин и 83% женщин), парестезии и дизестезии ног и промежности, уретрит, болезненная паховая лимфаденопатия (до 80% случаев). 

Характер поражений – везикулы, пустулы, переходящие в мокнущие язвы, а затем в заживающие язвы с корочками или без них (корочки формируются только на коже). Может сопровождаться системными симптомами (недомогание, миалгия и боль в спине, головная боль, повышение температуры тела – порядка 70% женщин и 40% мужчин). 

Локализация высыпаний: женщины – большие и малые половые губы, лобковая область, влагалище; мужчины – ствол полового члена. Часто наблюдаются различия в степени и тяжести проявлений, независимо от площади поражения и наличия/отсутствия системных симптомов. 

Период реконвалесценции слизисто-кожных поражений – 2-3 недели (в среднем 19 дней). Вирусовыделение в среднем до 2 недель. Могут наблюдаться экстрагенитальные высыпания (обычно на ягодицах). 

Новорожденные мальчики могут инфицироваться после ортодоксального еврейского ритуального обрезания, включающее практику, в которой обрезающий использует свой рот, чтобы очистить рану от крови с только что обрезанного полового члена.

Другие первичные кожные инфекции

• Герпетиформная экзема. Везикулы распространяются по всей пораженной коже, обычно покрываются коркой и купируются примерно через 1 неделю. Заболевание может протекать тяжело и привести к летальному исходу, хотя в большинстве случаев может разрешаться без специфической терапии и без последствий.
• Нerpes gladiatorum (герпес «гладиаторов», контактные виды единоборств) и Herpes rugbiorum (scrumpox, герпес игроков в регби) – контакт поврежденной кожи с инфицированной слюной соперника. Типичные герпетические поражения; наиболее частая локализация — голова и шея, реже конечности, туловище, глаза.

• Герпетический панариций (прямой контакт рук со слюной или генитальными выделениями). Локализация – концевая фаланга большого пальца (21%) и других пальцев (69%), редко ладонь. Локально — отек, боль, гиперемия, везикулы. Частая причина – инфицирование в рамках первичного гингивостоматита (травма кутикулы при прикусывании или сосании пальцев), также описаны случаи без явных предшествующих высыпаний в полости рта и вследствие поцелуев взрослыми пальцев детей.
• Аноректальные инфекции (прямой контакт с инфицированными выделениями из половых органов или при орально-генитальном или ороанальном контакте у мужчин, практикующих секс с мужчинами, реже у женщин, практикующих анальный секс). В дискордантных парах передача инфекции от мужчин выше (17%), чем от женщин (4%). Симптомы – выраженная аноректальная боль, выделения, тенезмы, гематохезия, повышение температуры тела, парестезии промежности, запор (50-70% случаев), язвы или везикулы перианально или в дистальной области прямой кишки. Длительность симптомов – 2-3 недели.
• Многоформная экссудативная эритема. Иммуноопосредованное состояние, встречается ~у 5% пациентов после первичной HSV-инфекции или рецидива.

Специфические поражения органов и систем

Поражение глаз (офтальмогерпес)

После неонатального периода основной этиологический фактор – HSV-1.

Первичная инфекция – блефарит или фолликулярный конъюнктивит, преаурикулярная лимфаденопатия, слезотечение, выделения из глаз, зуд, отек век, в 1/3 случаев — повышение температуры тела. При поражении только конъюнктивы заболевание разрешается без осложнений.

Кератит – мелкие везикулы по краям роговицы, при прогрессировании — появление ветвящихся поражений (дендритного рисунка) или неправильных (амебовидных или географических) язв. Выраженная светобоязнь, часто снижение остроты зрения, хемоз конъюнктивы, слезотечение. Заживление медленное (более месяца). Примерно у 1/3 пациентов в течение последующих 5 лет возникают рецидивы, частота рецидивов 20% через 2 года, 40% через 5 лет и 67% через 7 лет.

Первичная глазная инфекция также может протекать с поражением стромы, развитием увеита и, в редких случаях, ретинита.

Инфекции центральной нервной системы (ЦНС)

HSV-1 – причина порядка половины всех случаев энцефалита с подтверждённой этиологией в исходе первичной инфекции или реактивации вируса. Не имеет сезонности. Типичная локализация очаговых поражений – височные доли >>орбитальная область лобных долей. Симптомы – повышение температуры тела, головная боль, судороги и очаговые неврологические нарушения (паралич черепных нервов, гемипарез, дисфазия, атаксия, нарушения зрения), изменение психического статуса (когнитивные, поведенческие, личностные изменения), продолжающееся более 24 часов, которое часто ошибочно диагностируют как психическое расстройство. Неврологические нарушения обычно длятся менее недели. Летальность до 70% без терапии и до 20% на фоне терапии, у выживших, как правило, развивается тяжелый неврологический дефицит.

HSV-2-ассоциированный менингит (доброкачественный рецидивирующий лимфоцитарный менингит, менингит Молларе). Определение – >2 рецидива (повышение температуры тела и менингеальные симптомы) длительностью 2-5 дней, с последующим спонтанным выздоровлением без формирования неврологических дефицитов. Симптомы – головная боль, светобоязнь, ригидность затылочных мышц; симптомы достигают максимальной интенсивности через несколько часов появляются до или чаще после (через 5-7 дней) развития слизисто-кожных поражений. 

Рецидивирующие инфекции

Реактивация HSV обычно протекает бессимптомно и сопровождается бессимптомным вирусовыделением в биологические среды. Риск возникновения симптомных рецидивов может быть выше у лиц с симптомной первичной инфекцией, при этом рецидивы протекают легче, чем первичное заболевание.

Сценарии реактивации HSV:

1. Бессимптомная реактивация после бессимптомного первичного инфицирования;
2. Бессимптомная реактивация после симптомной первичной инфекции;
3. Симптомный рецидив после бессимптомной либо симптомной первичной инфекции.

Наиболее частые триггеры реактивации латентного HSV – ятрогенные или естественные эпизоды иммуносупрессии, менструация, инсоляция, переохлаждение, механическая травматизация, стоматологические вмешательства и стоматологические девайсы, эмоциональный стресс.

Особенности рецидивов

• Оролабиальный герпес: рецидивы случаются у 25-50% людей, как правило, поражают одно и то же место или располагающиеся рядом области, часто сопровождаются симптомами «предвестниками» за несколько часов/дней (неприятные ощущения – зуд, жжение, боль, прострелы, нарушение чувствительности в месте проявления рецидива, начинающиеся за несколько часов до появления везикул). При рецидивах HSV кожные высыпания могут быть зостероформными с локализацией, отражающей сенсорную иннервацию определенного дерматома.
• Генитальный герпес: конституциональными симптомами рецидивы сопровождаются у 5-12% людей. При инфицировании HSV-2 чаще наблюдаются клинические рецидивы. Может предшествовать значительная стреляющая боль в ногах, задержка мочеиспускания. Местные симптомы, как правило, развиваются в аналогичном первичной инфекции месте, менее выражены и длятся меньше, чем при первичном заболевании: боль (4-6 дней), зуд, дизурия, паховая лимфаденопатия (до 30%), типичные поражения (4-5 дней до образования корок, полное заживление в среднем через 9-11 дней). 

Симптомы у женщин, как правило, более выражены, чем у мужчин. Вирусовыделение продолжается обычно в течение 3-4 дней. Приблизительно у 1/3 пациентов симптомные рецидивы отсутствуют, у некоторых отмечаются 1-2 рецидива в год, у части пациентов случаются ≥6 рецидивов в год, а иногда почти непрерывные рецидивы. Порядка 74-88% беременных с генитальным герпесом в анамнезе имеют по крайней мере 1 симптомный рецидив во время наблюдаемой беременности. Может рецидивировать на лице или туловище при типичном распределении дерматома (зостероформные высыпания).

Диагностика ВПГ-инфекций 

Первично – клиническая картина (лабораторная диагностика ограничена случаями заболевания у новорожденных, пациентов с тяжелым/нетипичным течением).

Лабораторные методы:

• Культуральный (культура клеток);
• ПЦР-диагностика;
• Серологическая диагностика.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Подходы к терапии и профилактике

Гингивостоматит

Симптоматическая терапия (жаропонижающие, гидратация). Ацикловир может сократить выраженность и продолжительность симптомов, если начать терапию в течение 72 часов от развития симптомов. Местные анестетики не рекомендуются из-за риска нежелательных эффектов.

Рецидивирующий оролабиальный герпес

Cтарт терапии в период продрома:

• Валацикловир внутрь по 2 г через 12 часов курсом 1 день;
• Ацикловир внутрь по 400 мг 3 раза в день курсом 5 дней;
• Фамцикловир внутрь по 500 мг 2 раза в день курсом 7 дней (одобрен FDA только для пациентов с ВИЧ).

Энцефалит

1. Этиотропная терапия – ацикловир в/в (альтернативных схем нет). Взрослые 10-12,5 мг/кг, дети 15 мг/кг* каждые 8 часов курсом 14-21 день; доза 15 мг/кг у взрослых не обладают высоким преимуществом.

Пояснение:

* Разовая доза для терапии неонатального герпетического энцефалита 20 мг/кг.

2. Сопутствующая терапия (интенсивная терапия, симптоматическая и патогенетическая). 

Лечение генитального герпеса

Ацикловир снижает выраженность местного дискомфорта (в среднем на 2 дня), ускоряет заживление примерно на 4 дня и сокращает вирусовыделение на неделю. Ни пероральный, ни внутривенный ацикловир не снижают частоту рецидивов при лечении первичной или рецидивирующей генитальной инфекции.

Первый клинический эпизод:

• Ацикловир внутрь по 400 мг 3 раза в день курсом 7-10 дней;
• Валацикловир внутрь по 1000 мг 2 раза в день курсом 7-10 дней;
• Фамцикловир внутрь по 250 мг 3 раза в день курсом 7-10 дней.

Альтернативный режим (тяжелое течение) – ацикловир 5 мг/кг в/в каждые 8 часов курсом 5-7 дней (коррекция дозы у людей с ожирением). 

Рецидивирующий герпес, противорецидивная схема:

• Ацикловир внутрь по 800 мг 3 раза в день в течение 2 дней или по 400 мг 3 раза в день курсом 5 дней;
• Фамцикловир внутрь по 1000 мг 2 раза в день курсом 1 день или 125 мг 2 раза в день курсом 5 дней;
• Валацикловир внутрь по 500 мг 2 раза в день курсом 3 дня или по 1 г один раз в день курсом 5 дней.

Рецидивирующий герпес, вируссупрессивная схема: 

Ежедневный прием ЛС, длительность терапии определяется индивидуально, снижение частоты рецидивов на 70-80% у пациентов с >6 рецидивов в год

• Ацикловир внутрь по 400 мг 2 раза в день;
• Фамцикловир внутрь по 250 мг 2 раза в день;
• Валацикловир внутрь по 1 г* один раз в день.

Пояснение:

* <9 рецидивов в год — внутрь 500 мг 1 раз в день, в случае прорывных инфекций внутрь 1 г один раз в день.

Резистентный к ацикловиру HSV

Резистентность к ацикловиру или родственным препаратам у иммунокомпетентных <1% и до 10% иммунокомпрометированных на фоне длительной ПВТ. Фоскарнет 80-120 мг/кг/сутки за 2-3 введения курсом 7 дней, цидофовир 5 мг/кг в/в каждую неделю до клинического ответа.