Гаммагерпесвирусы: эпидемиология, патогенез, характеристика вызванных и ассоциированных заболеваний

 К гаммагерпесвирусам относятся:

• Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV, вирус герпеса человека 4-го типа, HHV-4);
• Вирус герпеса человека 8-го типа, или вирус герпеса саркомы Капоши (HHV-8, KSHV).

История открытия

• 1889 г. — Эмиль Пфайффер описал «железистую лихорадку» — инфекционное заболевание, сопровождающееся повышением температуры тела и лимфаденопатией;
• 1920 г. — Томас Спрант и Фрэнк Эванс описали группу пациентов с типичными клиническими и гематологическими синдромами инфекционного мононуклеоза;
• 1958 г. — Деннис Беркитт описал 38 случаев «круглоклеточной саркомы», развившейся у детей и подростков Уганды. Ее предполагаемой причиной было новое инфекционное заболевание, передаваемое комарами;
• 1964 г. — Майкл Энтони Эпштейн, Берт Ачонг и Ивонна Барр из образцов тканей африканского ребенка с лимфомой Беркитта выделили вирус, сходный с вирусом простого герпеса (ВПГ);
• 1968 г. — установлена связь между новым герпесвирусом и инфекционным мононуклеозом (ИМ);
• 1994 г. — из образцов тканей злокачественного новообразования кожи (саркомы Капоши, СК) у пациентов со СПИДом в Нью-Йорке выделен новый вирус, впоследствии названный герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши (KSHV).

Эпидемиология

Более 95% взрослого населения мира серопозитивны к EBV. Первичная инфекция обычно возникает в детстве и, как правило, протекает бессимптомно либо может вызывать инфекционный мононуклеоз (35–50% случаев, чаще у детей и подростков). Четкой сезонной закономерности не установлено. Периодическое выделение EBV со слюной происходит на протяжении всей жизни после инфицирования, что способствует распространению и персистенции вируса в популяции. В конце 1990-х годов Международное агентство по исследованию рака и Всемирная организация здравоохранения классифицировали EBV как канцероген.

Известно семь подтипов HHV-8/KSHV — A, B, C, D, E, F и Z. Серопревалентность в 2–3 раза выше у мужчин, чем у женщин, причем наиболее высокие показатели отмечаются среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (особенно в неэндемичных регионах), по сравнению с гетеросексуальными.

Общепопуляционная серопозитивность среди взрослых 20–25 лет около 12–18%, у детей и подростков — около 9%. Дети чаще серопозитивны, если инфицирован хотя бы один из родителей; наиболее важный предиктор — серопозитивность матери.

Жизненный цикл

Вирус Эпштейна-Барр (EBV)

Жизненный цикл вируса включает две фазы (литическая и латентная) и как минимум пять стадий: проникновение вируса, инфекция, пролиферация, дифференцировка и персистенция. EBV преимущественно инфицирует B-лимфоциты, реже — эпителиальные клетки, Т-лимфоциты и NK-клетки. После первичной инфекции вирус устанавливает пожизненную латенцию в циркулирующих В-лимфоцитах и периодически реплицируется в эпителиальных клетках. Во время литической инфекции происходит полный спектр экспрессии вирусных генов и синтез новых вирусных частиц. В ходе латентной инфекции вирус экспрессирует лишь ограниченное количество генов, необходимых для поддержания вирусного генома и уклонения от иммунной системы человека; инфицированные В-лимфоциты служат резервуаром для длительной персистенции вируса.

Типы латентности EBV:

• Латентность I — состояние минимальной вирусной активности, обеспечивающее длительную персистенцию с ограничением распознавания иммунной системой человека;
• Латентность II — умеренная вирусная активность, обычно ассоциирована с эпителиальными и некоторыми лимфоидными опухолями;
• Латентность III — высокая иммуногенность, активная пролиферация инфицированных В-клеток и ингибирование пролиферации T-клеток. Встречается при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях (PTLD) и ВИЧ-ассоциированных лимфомах.

Вирус герпеса 8-го типа (HHV-8)

Вирус устанавливает пожизненную латентную инфекцию главным образом в B-лимфоцитах (с периодической литической реактивацией и продукцией новых вирионов), а также в сосудистом эндотелии, что приводит к образованию высоко васкуляризированных опухолей с формированием характерных веретенообразных клеток (саркома Капоши). Заболевания обычно возникают у иммунокомпрометированных лиц.

Пути передачи

• Контактный прямой — со слюной инфицированного человека при тесном личном контакте (совместное использование столовых приборов, поцелуи, половые контакты);
• При трансплантации солидных органов (ТСО) и гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Заболевания, ассоциированные с гаммагерпесвирусами

EBV-ассоциированные патологии

• Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (несколько фенотипов; фон — наследственные материнские рецессивные дефекты в генах SH2D1A или XIAP (BIRC4), редкий семейный вариант инфекционного мононуклеоза с риском летального исхода около 50%, чаще встречается у мужчин);
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — редкое жизнеугрожающее состояние, обусловленное неконтролируемой активацией Т-лимфоцитов и макрофагов с последующим гемофагоцитозом;
• Хроническая активная ВЭБ-инфекция — тяжелые стойкие или рецидивирующие мононуклеозоподобные симптомы, сохраняющиеся в течение длительного времени после первичной инфекции; отмечается необычный паттерн антител к ВЭБ и значительная виремия с органными поражениями (интерстициальная пневмония, миелодисплазия, увеит, гепатит); высокая частота летального исхода;
• PTLD — тяжелое течение, часто летальный исход; наибольшая частота заболеваемости среди реципиентов ТСО (тонкая кишка > легкие, сердце > печень, почка) и алло-ТГСК от EBV-серонегативных доноров; 
• Лимфома Беркитта (практически в 100% случаев опухолей челюсти и лицевых костей и примерно в 20% опухолей абдоминальной лимфоидной ткани) и другие неходжкинские лимфомы В- и Т-лимфоцитарного типа;
• Лимфома Ходжкина;
• Некератинизирующая карцинома носоглотки (почти в 100% случаев);
• Рак желудка;
• Волосатая лейкоплакия полости рта (не имеет злокачественного потенциала);
• ВИЧ-ассоциированные лимфомы.

Пациенты с врожденными иммунодефицитами и ятрогенной иммуносупрессией подвержены риску развития различных EBV-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и тяжелых атипичных EBV-инфекций. Тем не менее инфекционный мононуклеоз и другие EBV-инфекции у иммунокомпрометированных детей и взрослых, как правило, протекают клинически бессимптомно или аналогично таковым у иммунокомпетентных лиц.

EBV ассоциирован с развитием синдрома хронической усталости (в качестве сопутствующего фактора), а также повышает риск аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

HHV-8-ассоциированные патологии

HHV-8 — этиологический фактор развития саркомы Капоши и ряда лимфопролиферативных заболеваний (мультицентрическая болезнь Кастлемана, первичная лимфома с выпотом).

Клиническая картина заболеваний, вызванных EBV

Инфекционный мононуклеоз (ИМ)

После первичного инфицирования вирусная нагрузка ДНК EBV в слюне значительно возрастает и может сохраняться на высоком уровне в течение нескольких месяцев. Инкубационный период длится около 4–7 недель.

Симптомы

• Повышение температуры тела;
• Фарингит/тонзиллофарингит (тонзиллярный экссудат примерно у 50% пациентов);
• Ринорея, затруднение носового дыхания;
• Шейная лимфаденопатия (в том числе задняя шейная), реже подмышечная и паховая;
• Гепатомегалия с гепатоцеллюлярной дисфункцией (58–100% пациентов);
• Спленомегалия (наблюдается почти у 100% пациентов).

Диагностика

Лабораторная верификация диагноза ИМ обычно не требуется, может быть актуальна для оценки серологического статуса пациента с целью дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с мононуклеозоподобным синдромом, либо для подтверждения EBV-ассоциированных заболеваний.

Серологическая диагностика EBV

• Антитела IgM к вирусному капсидному антигену VCA (anti-VCA IgM) появляются на ранних стадиях инфекции и обычно исчезают в течение 4–6 недель (маркер недавней первичной инфекции);
• Антитела IgG к VCA (anti-VCA IgG) появляются в острой фазе, достигают пика через 2–4 недели от начала заболевания и сохраняются на протяжении всей жизни;
• Антитела IgG к раннему антигену EA (anti-EA IgG) появляются в острой фазе заболевания (индикатор недавней активной инфекции) и, как правило, не определяются через 3–6 месяцев (примерно у 20% здоровых людей могут сохраняться в течение многих лет);
• Антитела к ядерному антигену EBNA (anti-EBNA IgG) выявляются через 2–4 месяца от появления симптомов и сохраняются пожизненно.

 Осложнения

• Неврологические — асептический менингит, энцефалит, миелит, оптический неврит, паралич черепных нервов, поперечный миелит, синдром Алисы в Стране чудес и синдром Гийена-Барре;
• Гематологические — агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия;
• Прочие — разрыв селезенки; обструкция верхних дыхательных путей; острый интерстициальный нефрит; миокардит и нарушения сердечной проводимости; гепатит (в том числе острое печеночное повреждение); сыпь — иммуноопосредованная реакция на бета-лактамные антибиотики (реакция на амоксициллин отмечается примерно у 20% пациентов), представлена распространенными симметричными макулами и папулами на коже туловища, лица и конечностей с тенденцией к слиянию, развивается через 5–10 дней от начала приема антибиотика и разрешается в течение нескольких дней после его отмены. Экзантема (как правило, макулопапулезная, реже уртикарная, скарлатиноподобная) может развиваться у 3–15% пациентов и без приема антибиотиков.

Продолжительность периода реконвалесценции около 1–2 месяцев. Примерно у 13% подростков через шесть месяцев после выздоровления сохраняются симптомы хронической усталости.

Лечение

Симптоматическая терапия — антипиретики, гидратация. Кортикостероиды могут быть применены при выраженной обструкции дыхательных путей и тяжелом течении заболевания, однако их рутинное использование у пациентов с неосложненным ИМ не рекомендуется.

Дополнительные рекомендации и наблюдение

Рекомендуется ограничение интенсивных физических нагрузок и контактных видов спорта в течение трех недель для минимизации риска разрыва селезенки (около 74% случаев происходят в течение 21 дня от начала заболевания, однако риск сохраняется до восьми недель).

Через 21 день при нормальном самочувствии и нормализации размеров селезенки допустима ограниченная бесконтактная физическая активность.

Возвращение к контактным видам спорта возможно через 4–7 недель от начала заболевания при условии отсутствия спленомегалии.

Методы визуализации для принятия решения о допуске к контактным видам спорта, как правило, не требуются.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Общие подходы к диагностике гаммагерпесвирусов

Для диагностики инфекций, вызванных гаммагерпесвирусами, используются следующие методы:

• Иммуноферментный анализ(ИФА);
• Полимеразная цепная реакция(ПЦР);
• Метод иммунофлуоресценции;
• Иммуногистохимический анализ.

В настоящее время ни одно противовирусное лекарственное средство не одобрено для терапии инфекций, вызванных гаммагерпесвирусами, или ассоциированных с ними заболеваний.