Бетагерпесвирусы человека: этиология, эпидемиология, патогенез, клиника и лечение

Подсемейство Betaherpesvirinae включает в себя группу ДНК-вирусов, характеризующихся длительным циклом репликации и способностью устанавливать пожизненную латенцию в специфических клетках иммунной системы.

Этиология

• Цитомегаловирус (ЦМВ, Cytomegalovirus – CMV, вирус герпеса человека 5-го типа – HHV-5);
• Вирусы герпеса человека 6 и 7 типов (HHV-6А, HHV-6В, HHV-7) – относятся к роду Roseolovirus.

ЦМВ обладает самым большим геномом среди вирусов герпеса. Существует несколько генетически различных штаммов ЦМВ с различной вирулентностью. Инфицирование более чем одним штаммом на протяжении жизни возможно и вероятно определяет случаи врожденной ЦМВИ у детей, рожденных от серопозитивных матерей.

HHV-6 представлен двумя генетически сходными видами HHV-6A и HHV-6B (гомологичны на >95%), но обладающими различными эпидемиологическими и биологическими характеристиками и клиническими проявлениями: 

• HHV-6A: характеризуется большей нейровирулентностью и цитолитическими свойствами; впервые выделен у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и у пациентов с ВИЧ в стадии СПИД. 
• HHV-6B: выделен из лимфоцитов пациентов с внезапной сыпью (известен как возбудитель детской розеолы). 

HHV-7 генетически тесно связан с HHV-6.

Эпидемиология

Повсеместно распространенные среди детей и взрослых во всем мире ДНК-вирусы. Общепопуляционная серопревалентность к ЦМВ составляет до 66% среди детей ≤5 лет, с возрастом увеличиваясь до 100% (показатели в разных странах неоднородны). 

Наибольшая частота первичного инфицирования HHV-6 в возрасте <5 лет. В США 40% детей серопозитивны к 1 году и 77% – к 2 годам, серопозитивны >90% взрослых. Серопозитивность к HHV-7 распространена среди детей ≥2 лет, данные эпидемиологии в настоящее время ограничены. 

Патофизиология

Первичная инфекция ЦМВ индуцирует Т-клеточно-опосредованный ответ, определяющий контроль репликации вируса и предотвращение заболевания. После первичного инфицирования вирус устанавливает пожизненную латенцию в клетках миелоидного ряда (главным образом CD34+ гемопоэтические клетки-предшественники и CD14+ моноциты). 

Вирус может персистировать в различных клетках и тканях (лейкоциты, слюнные и молочные железы, почки, цервикальный канал, семенные пузырьки; наиболее выражена репликация в слюнных железах и эпителиальных клетках почечных канальцев), вызывая периодическое выделение вируса из пораженного органа.

Факторы, независимо связанные с реактивацией ЦМВ:

• Пожилой возраст и лимфоидные злокачественные опухоли; 
• Сопутствующая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и стойкая лимфопения;
• Серонегативный донорский трансплантат при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК);
• Гипоальбуминемия;
• Повышенный уровень креатинина; 
• Высокие кумулятивные дозы преднизолона и терапия циклоспорином. 

Спонтанная реактивация в любые сроки от инфицирования может быть обусловлена любыми общими триггерами (острое инфекционное заболевание, эмоциональный стресс, переохлаждение и прочие).

HHV-6 и HHV-7 после острой инфекции устанавливают латенцию в Т-лимфоцитах, тропны к многим клеткам организма человека. HHV-6 и HHV-7 бессимптомно реактивируются из латентного состояния на протяжении всей жизни человека. Интеграция генома HHV-6 в хромосомы человека встречается у 0,2–1% населения развитых стран.

Способы передачи бетагерпесвирусов 

• Через любые биологические жидкости (слюна, моча, кровь, грудное молоко, выделения из половых путей);
• При трансплантации солидных органов (ТСО) и ТГСК;
• Перинатально.

Клиническая картина

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ)

Варианты:

• Первичная (острая) ЦМВИ;
• Реинфекция другим штаммом вируса;
• Реактивация латентной ЦМВИ.

В ~90% случаев первичное инфицирование ЦМВ протекает бессимптомно. Средний инкубационный период – 4-6 недель. В 10% случаев (у подростков и взрослых) протекает в виде самоограничивающегося доброкачественного мононуклеозоподобного синдрома: 

• Повышение температуры тела;
• Слабость; 
• Фарингит; 
• Шейная лимфаденопатия; 
• Гепатоспленомегалия; 
• Сыпь (редко) — макулярная, папулезная, макулопапулезная; 
• Усталость (может сохраняться и после клинического выздоровления). 

Тяжелое течение отмечается у иммунокомпетентных достаточно редко, может сопровождаться осложнениями (поражение слизистой любого отдела желудочно-кишечного тракта, глазные поражения, миокардит, пневмонит, менингоэнцефалит, синдром Гийена-Барре, тромбоцитопения, гемолитическая анемия).

Особенности ЦМВИ у иммунокомпрометированных, ЦМВИ у беременных и врожденная ЦМВИ рассмотрены в других статьях.

Инфекции HHV-6 и HHV-7

Первичная инфекция HHV-6 протекает часто бессимптомно, реже является причиной развития детской розеолы (roseola infantum) или внезапной экзантемы (exanthema subitum). Средний возраст – 6-24 месяца. Длительность инкубационного периода точно не определена (~10 дней). 

Клинические проявления:

• 2–3 дня (редко до 5 суток) повышенной температуры тела нередко >39,0°C. 
• Последующая нормализация температуры тела с одновременным (как правило, в течение 1 суток) развитием сыпи или без нее. Сыпь разрешается бесследно обычно в течение 2-4 дней (в ~50% случаев – папулы, ~40% – пятна, у остальных – пятнистопапулезная). 
• Энантема (пятна Нагаяма) – папулы на слизистой мягкого неба и язычка. 
• Диарея – частый симптом, характеризуется легким течением.

Неврологические осложнения HHV-6 у детей:

Неврологические осложнения — судороги с фебрильной провокацией (до 8-17%), чаще первичная инфекция, возраст <1 года (средний возраст 53-60 недель).

Практически в 100% случаев бессимптомная виремия предшествует развитию экзантемы, через 5-7 дней от повышения температуры тела (или через 2-4 дня после появления экзантемы) виремия сохраняется менее чем у 20% детей.

Вопрос о том, вызывает ли HHV-7 отдельное заболевание, является предметом многочисленных медицинских исследований и дискуссий. Несмотря на то, что у небольшого числа детей с повышенной температурой тела и сыпью, похожей на розеолу, был детектирован HHV-7 (антитела, ПЦР), по-видимому, вирус не ассоциирован со специфическим симптомным заболеванием у людей.

Диагностика

У иммунокомпетентных окончательный диагноз инфекций, вызванных Betaherpesvirinae, редко требует верификации.

Важно установить серостатус (anti-IgG ЦМВ) донора и реципиента перед ТСО или ТГСК для принятия решения о профилактических мерах в отношении ЦМВ:

• Серологический метод (IgM, IgG – оценка первичного инфицирования в анамнезе или острой инфекции; IgM могут длительно сохраняться после первичной инфекции, перекрестная реактивность с другими герпесвирусами). Авидность IgG – оценка сроков первичной инфекции.
• Культура клеток. 
• Иммунофлюоресцентный анализ; 
• ПЦР.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Лечение

В настоящее время валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир и марибавир одобрены FDA для терапии ЦМВИ в разных клинических ситуациях. Каждый из них воздействует на разные этапы цикла репликации вируса. Летермовир – новое противовирусное лекарственное средство для профилактики ЦМВИ у пациентов после ТГСК и трансплантации почки. 

ПВТ HHV-6-инфекций у иммунокомпетентных не показана, выздоровление наступает в течение нескольких дней после появления сыпи. Терапия серопозитивных к HHV-7 пациентов не рассматривается.