Морфологические особенности эмбриона на 35-й день развития, генетическая регуляция и возможные пороки развития

К началу 5-й недели эмбрионального развития длина эмбриона достигает 7–9 мм (кранио-каудальный размер). Его тело по-прежнему изогнуто, однако изгиб становится менее выраженным за счет удлинения тела и усиленного роста каудального отдела. Головной конец увеличивается, формируется выраженная шейная перетяжка, отделяющая голову от тела. В области туловища заметны две пары конечностных бугорков — зачатки верхних и нижних конечностей. При этом верхние конечности немного крупнее и формируются раньше.

Количество сомитов достигает 35–37 пар. Они продолжают дифференцироваться на склеротом, миотом и дерматом, что обеспечивает дальнейшее развитие осевого скелета, мускулатуры и соединительнотканных структур. На вентральной стороне эмбриона начинает формироваться пупочный канатик, содержащий пупочные сосуды, связывающие эмбрион с хорионом и плацентой.

Новые структуры и процессы, характерные для 5-й недели:

• появление первичной пупочной петли кишечника;
• начало ветвления бронхиальных зачатков (будущие легкие);
• образование эндокардиальных подушек и сердечных перегородок;
• инвагинация хрусталиковой плакоды и формирование хрусталика;
• дифференцировка ушного пузырька;
• формирование зачатков мочевого пузыря;
• начало половой дифференцировки гонад;
• образование зачатков пальцев на конечностях;
• развитие пупочного канатика и первичных сосудов плаценты.

Нервная система 

К 5-й неделе развития нервная трубка полностью замкнута по всей длине и активно дифференцируется в головной и спинной мозг. Именно в этот период закладываются основные отделы центральной нервной системы, происходит их регионализация и формирование первичных мозговых структур.

Формирование отделов головного мозга

Из трех первичных мозговых пузырей, появившихся на 4-й неделе, формируются пять вторичных отделов.

1. Конечный мозг (telencephalon) — источник формирования коры больших полушарий и базальных ядер; в его стенках начинается пролиферация нейробластов, образующих будущие корковые пластинки.
2. Промежуточный мозг (diencephalon) — закладка таламуса, гипоталамуса, эпиталамуса и эпифиза. Из гипоталамической области впоследствии формируется воронка гипофиза.
3. Средний мозг (mesencephalon) — источник ножек мозга и четверохолмия, где закладываются центры зрительных и слуховых рефлексов.
4. Задний мозг (metencephalon) — формирует мост и мозжечок; из дорсальной его части (алярной пластинки) развивается зачаток мозжечкового пласта, а из вентральной — мостовые ядра.
5. Продолговатый мозг (myelencephalon) — источник структур, регулирующих дыхание, сердечно-сосудистую деятельность и рефлексы глотания.

Морфогенез и изгибы мозга

На вентральной поверхности головного конца формируется мезенцефалический изгиб, а между задним и спинным мозгом — цервикальный изгиб. Эти изгибы придают мозгу характерную изогнутую форму и обеспечивают пространственное расположение будущих отделов. 

Черепные нервы

К концу 5-й недели начинают закладываться черепные нервы III (глазодвигательный), V (тройничный), VII (лицевой), VIII (преддверно-улитковый), IX (языкоглоточный) и X (блуждающий), что отражает функциональную специализацию соответствующих отделов головного мозга.

Спинной мозг

Спинной мозг демонстрирует дорсовентральную дифференцировку. Из базальных пластинок формируются моторные нейроны (двигательные ядра), из крыловых пластинок — сенсорные нейроны. Между ними проходит пограничная зона (сулькус лимитанс). Начинается формирование вегетативных ядер и спинномозговых ганглиев из нейрокрестовых клеток.

Генетическая регуляция нейрогенеза

Формирование и паттернирование нервной системы контролируется множеством сигнальных каскадов:

• PAX3, PAX6, SOX2, OTX2 — отвечают за образование нервной трубки, регионализацию переднего мозга;
• FGF8, WNT1, SHH — сигнальные молекулы, задающие переднезаднюю и дорсовентральную оси мозга;
• HOX-гены (особенно HOXA2, HOXB1) — ответственны за сегментацию и паттернирование ромбэнцефалона (заднего мозга);
• EMX2, LHX2, FOXG1 — гены, регулирующие развитие коры больших полушарий;
• NKX6-1, OLIG2 — отвечают за дифференцировку мотонейронов спинного мозга.

Возможные пороки развития нервной трубки и ЦНС

Данный период является критическим для нейруляции, формирования мозговых пузырей и дифференцировки нейронов, поэтому дефекты ведут к тяжелым врожденным аномалиям.

• Анэнцефалия — отсутствие больших полушарий вследствие незаращения переднего невропора.
• Микроцефалия — недоразвитие головного мозга при нарушении пролиферации нейробластов (мутации MCPH1, ASPM).
• Гидроцефалия — патологическое расширение желудочков мозга при нарушении оттока спинномозговой жидкости.
• Миеломенингоцеле (spina bifida cystica) — незаращение дуг позвонков с выпячиванием спинного мозга.
• Голотелэнцефалия — дефект разделения переднего мозга на полушария (мутации SHH, ZIC2, SIX3).
• Аниридия — отсутствие радужки, связанное с мутацией PAX6. Нередко сочетается с дефектами переднего мозга.
• Агенезия мозолистого тела — нарушение формирования комиссуральных волокон при дефектах L1CAM, ARX.
• Сирингомиелия и гипоплазия мозжечка (синдром Киари II) — вторичные нарушения при дефектах нейруляции.

Сердечно-сосудистая система 

Морфогенез сердца

К 5-й неделе развития сердце эмбриона продолжает интенсивно расти и усложняться, переходя от S-образной сердечной петли к четырехкамерной структуре, хотя перегородки еще не завершили формирование.

Сердце уже способно обеспечивать пульсирующий кровоток по замкнутому сосудистому руслу и является центральным органом гемодинамики эмбриона.

• Межпредсердная перегородка формируется из septum primum, растущей от крыши предсердий вниз к эндокардиальным подушкам, и последующего septum secundum, которое оставляет между собой овальное отверстие (foramen ovale). Оно обеспечивает шунтирование крови справа налево, минуя легкие, которые еще не функционируют.
• Межжелудочковая перегородка растет от верхушки сердца к эндокардиальным подушкам, однако на этом сроке остается неполной, сохраняя межжелудочковое отверстие.
• Эндокардиальные подушки (в области атриовентрикулярного канала) активно пролиферируют и участвуют в образовании предсердно-желудочковых клапанов и перегородок между отделами сердца.
• Формирование миокарда продолжается: становится трехслойным (эндокард, миокард, эпикард). Эпикард возникает из клеток проэпикардиального органа, мигрирующих на поверхность сердца.
• Проводящие элементы развиваются — формируется первичный пейсмейкер в стенке правого предсердия, задающий ритм сердечных сокращений.

Формирование сосудистой системы

К этому периоду формируется замкнутая система сосудов, состоящая из артериального и венозного звеньев, связанных с плацентой.

• Из аортальных дуг (их шесть пар) развиваются основные магистральные сосуды головы, шеи и грудной клетки. Они тесно связаны с фарингеальными дугами. Каждая дуга дает начало определенным артериям (например, III — сонным, IV — дуге аорты, VI — легочным артериям и артериальному протоку).
• Пупочные артерии и вены обеспечивают транспорт крови между эмбрионом и плацентой.
• Желточные сосуды участвуют в питании и кроветворении на ранних этапах.
• Кардинальные вены формируют основу будущих систем полых вен.
• Кровоток постепенно становится более направленным, обеспечивая эффективный обмен кислородом и питательными веществами.

Генетическая регуляция кардиогенеза и ангиогенеза

Развитие сердца и сосудов регулируется сложной сетью транскрипционных факторов и сигнальных каскадов:

• NKX2-5 — главный кардиогенный фактор. Инициирует закладку сердечной трубки и дифференцировку миокарда.
• TBX5 — регулирует формирование предсердно-желудочковой перегородки и верхней части межжелудочковой перегородки.
• GATA4 — участвует в формировании эндокардиальных подушек, миокарда и клапанов.
• HAND1 и HAND2 — регулируют развитие желудочков (левого и правого соответственно).
• NOTCH1, BMP2/4, FGF8 — контролируют миграцию клеток эндокарда и ветвление сосудов.
• TBX1 и HOXA3 — ключевые регуляторы развития артериальных дуг и производных фарингеальных структур.
• VEGF (vascular endothelial growth factor) — стимулирует ангиогенез и рост капилляров.

Критические периоды и возможные пороки сердца

Пятая неделя является критическим этапом формирования камер сердца и сосудов. Даже незначительные нарушения экспрессии кардиогенных генов или сигнальных путей могут вызвать серьезные врожденные пороки.

• Дефекты межпредсердной перегородки (ASD) — неполное закрытие овального отверстия (TBX5, GATA4).
• Дефекты межжелудочковой перегородки (VSD) — нарушение слияния мышечной и мембранозной частей перегородки (NKX2.5, HAND2).
• Тетралогия Фалло — комплекс пороков с дефектом перегородки, стенозом легочного ствола и смещением аорты (NOTCH, FGF8).
• Персистирование артериального ствола (truncus arteriosus persistens) — результат нарушения разделения конусно-стволовой части сердца (TBX1, NOTCH1).
• Транспозиция магистральных сосудов — дефект формирования артериальных дуг (HOXA3, TBX1).
• Синдром Ди Джорджи — сочетание сердечных пороков, гипоплазии тимуса и паращитовидных желез, вызванное микроделецией 22q11.2 и нарушением экспрессии TBX1.
• Коарктация аорты — сужение участка аорты при нарушении ремоделирования артериальных дуг.
• Гипоплазия левых отделов сердца — результат дефекта экспрессии NKX2-5 и HAND1.

Пищеварительная система 

Морфогенез первичной кишки

К 5-й неделе развития первичная кишка значительно удлиняется и разделяется на три отдела: переднюю, среднюю и заднюю кишку, каждая из которых имеет собственные морфологические особенности и зачатки будущих органов.

Процесс происходит параллельно с ростом тела эмбриона и формированием первичной пупочной петли, которая временно выходит в полость пуповины (физиологическая эмбриональная грыжа), поскольку объем брюшной полости еще недостаточен для размещения растущих петель кишечника.

Передняя кишка (foregut)

Из передней кишки формируются:

• Пищевод. Постепенно удлиняется вследствие роста шеи и туловища. Его просвет временно закрывается за счет пролиферации эпителия, но вскоре вновь реканализируется.
• Желудок. Начинает увеличиваться и поворачиваться вокруг продольной и переднезадней осей, что закладывает будущую топографию брюшной полости. Левая сторона становится передней, правая — задней, а большая и малая кривизна определяются.
• Двенадцатиперстная кишка. Развивается из каудальной части передней кишки и краниальной части средней. На данном этапе закладывается ее С-образная форма.
• Печеночный дивертикул. Из него формируются печень и желчный пузырь; из дорсальной части развиваются гепатоциты и желчные протоки, а из вентральной — пузырный проток и желчный пузырь.
• Вентральный и дорсальный панкреатические зачатки. Они впоследствии сливаются в единый орган. Дорсальный зачаток дает основную массу поджелудочной железы, а вентральный — формирует ее нижнюю часть и главный (вирсунгов) проток.

Средняя кишка (midgut)

Средняя кишка быстро удлиняется, образуя первичную пупочную петлю, соединенную с желточным протоком. Из нее формируются:

• дистальный отдел двенадцатиперстной кишки, тощая и подвздошная кишки;
• проксимальная часть толстой кишки (слепая, восходящая и часть поперечной).

Кишка растет быстрее, чем брюшная полость, поэтому происходит временное выхождение петель в пуповину, где они развиваются и начинают вращаться вокруг оси верхней брыжеечной артерии.

Задняя кишка (hindgut)

Из задней кишки образуются:

• дистальная часть поперечной, сигмовидная и прямая кишка;
• клоака — общий отдел для зачатков мочеполовой и пищеварительной систем. Клоакальная мембрана сохраняется на данном этапе, отделяя внутреннюю кишку от внешней среды. Позже она разрушается, формируя заднепроходное отверстие.

Гистогенез и функциональное становление пищеварительного тракта

Эпителий первичной кишки имеет энтодермальное происхождение, тогда как соединительнотканные и мышечные элементы развиваются из висцерального (спланхнотомического) листка мезодермы.

В стенке кишки начинается дифференцировка трех слоев: слизистого, мышечного и серозного. Появляются зачатки мейсенеровского и ауэрбаховского нервных сплетений, формирующихся из клеток нервного гребня.

Генетическая регуляция развития кишечной трубки

Развитие и дифференцировка органов пищеварительной системы контролируются скоординированным действием транскрипционных факторов и сигнальных молекул:

• SOX17, FOXA2 — спецификация энтодермы и закладка первичной кишки;
• HHEX — инициация формирования печеночного дивертикула;
• PDX1 — развитие поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки;
• FGF10, BMP4, SHH — моделирование формы и длины кишечной трубки, взаимодействие эндо- и мезодермы;
• CDX2 — определяет заднепереднюю (краниокаудальную) спецификацию кишечника и развитие его задних отделов;
• SOX9, GATA4 — развитие эпителия тонкой кишки и печени;
• NOTCH и WNT-сигналы — баланс между пролиферацией и дифференцировкой клеток кишечного эпителия.

Возможные пороки развития органов ЖКТ

Пятая неделя — критический период формирования пищевода, желудка, печени и поджелудочной железы. Нарушения экспрессии регуляторных генов или ошибок реканализации могут привести к следующим порокам.

• Атрезия пищевода — нарушение реканализации пищеводной трубки (SOX2, SHH).
• Трахеопищеводный свищ — аномальное соединение дыхательной и пищеварительной трубок (NKX2-1, FOXA2).
• Агенезия или гипоплазия поджелудочной железы — дефекты в PDX1 и HHEX.
• Врожденная непроходимость (атрезия) двенадцатиперстной кишки — нарушение ротации и реканализации (FGF10, SHH).
• Омфалоцеле (выпячивание кишечных петель через пупочное кольцо) — задержка возвращения петель кишечника в брюшную полость.
• Гастрошизис — дефект передней брюшной стенки, связанный с нарушением мезодермального замыкания.
• Врожденные кисты и дивертикулы желчных протоков — следствие нарушения ветвления печеночного дивертикула.

Дыхательная система 

Морфогенез дыхательных путей и зачатков легких

К 5-й неделе эмбриогенеза начинается формирование дыхательной системы — одного из ключевых событий в развитии передней кишки.

Из вентральной стенки передней кишки образуется ларинготрахеальный дивертикул, который постепенно отделяется от пищеводной трубки с помощью трахеопищеводной перегородки. Это приводит к формированию ларинготрахеальной трубки, закладывающей основы гортани, трахеи, бронхов и легких.

На каудальном конце трубки формируются два бронхиальных (легочных) зачатка, которые являются зачатками будущих легких. К концу 5-й недели каждый бронхиальный зачаток начинает ветвиться дихотомически, образуя:

• два главных бронха (правый и левый);
• первые зачатки долей легких — три справа и две слева, что определяет их будущую асимметрию.

Параллельно начинается формирование плевральных полостей, отделяющих зачатки легких от перикардиальной и перитонеальной полостей. Эти полости выстланы висцеральным и париетальным листками спланхнотомической мезодермы, из которых позднее образуются плевры.

Мезенхима, окружающая бронхиальные зачатки, активно пролиферирует и дает начало:

• соединительной ткани легких;
• хрящам и гладкой мускулатуре бронхов;
• сосудам легких (развиваются из спланхнической мезодермы и капиллярных сплетений).

На этом этапе легкие все еще представляют собой плотные зачатки, не содержащие воздухоносных пространств, однако уже начинается их топографическое разделение и пространственное позиционирование в грудной полости.

Гистогенез респираторного эпителия

Эпителий дыхательных путей имеет энтодермальное происхождение (из вентральной стенки передней кишки), а соединительнотканные, хрящевые и мышечные элементы — мезодермальное (из спланхнотома).

На клеточном уровне идет взаимодействие эндодермы и мезенхимы с участием сигнальных каскадов FGF, BMP, WNT и SHH, определяющих рост и ветвление дыхательного эпителия.

Генетическая регуляция формирования дыхательной системы

Развитие дыхательной системы контролируется рядом транскрипционных факторов и сигнальных путей:

• NKX2-1 (TITF1) — главный транскрипционный фактор закладки дыхательных путей. Определяет формирование трахеи, бронхов и альвеолярного эпителия.
• FGF10 — индуцирует рост и ветвление бронхиальных зачатков, регулирует взаимодействие эндодермы и мезенхимы.
• BMP4 — модулирует пролиферацию и дифференцировку эпителия в зонах ветвления.
• WNT2 — запускает экспрессию NKX2-1 в вентральной части передней кишки, обеспечивая дыхательную спецификацию.
• SHH (Sonic hedgehog) — регулирует сегментацию и пространственную организацию бронхиального дерева.
• TBX4 и HOXA5 — участвуют в формировании трахеи, хрящевых колец и пространственной ориентации бронхов.
• VEGF — стимулирует ангиогенез и формирование капиллярной сети легких.

Возможные аномалии дыхательной системы 

Пятая неделя является критическим периодом для разделения трахеи и пищевода, а также для первичного ветвления бронхиального дерева. Нарушение экспрессии генов-регуляторов или дефекты взаимодействия эндодермы и мезенхимы приводят к ряду тяжелых аномалий дыхательной системы.

• Трахеопищеводный свищ — неполное разделение трахеи и пищевода вследствие дефектов формирования трахеопищеводной перегородки (SHH, NKX2-1, FOXA2).
• Атрезия трахеи или бронхов — отсутствие просвета дыхательных путей из-за нарушения реканализации (FGF10, BMP4).
• Агенезия легкого — полное отсутствие одного или обоих легких вследствие нарушения закладки бронхиальных зачатков (NKX2-1, TBX4).
• Бронхиальная гипоплазия — недостаточное ветвление бронхиального дерева, сопровождающееся недоразвитием сосудистой сети (FGF10, WNT2, VEGF).
• Кистозная дисплазия легких — формирование кистозных структур при нарушении ветвления и дифференцировки бронхиального эпителия.
• Сегментационные аномалии легких — избыточное или асимметричное ветвление бронхов при нарушении экспрессии HOXA5 и TBX4.

Мочеполовая система 

Морфогенез первичной почки и гонад

На 5-й неделе продолжается интенсивное развитие промежуточной мезодермы, из которой формируются мочевая и половая системы, объединенные на ранних стадиях в единую урогенитальную систему.

Главным функциональным органом периода является мезонефрос (первичная почка) — временный орган выделения, выполняющий осморегуляторную функцию до закладки метанефроса (постоянной почки). Он представлен многочисленными канальцами, соединяющимися с мезонефральным (вольфовым) протоком, который тянется каудально и открывается в клоаку — общий выходной отдел пищеварительной и мочеполовой систем.

Мезонефрос активно функционирует: в его канальцах образуются примитивные фильтрационные структуры, аналогичные будущим нефронам. Через вольфов проток продукты метаболизма выводятся в клоаку.

Параллельно происходит формирование аллантоиса и пузырно-уретрального зачатка, из которых развиваются:

• мочевой пузырь (из вентральной части клоаки);
• мочеиспускательный канал (уретра);
• связочный аппарат мочевого пузыря.

В области медиального края мезонефроса образуется половой гребень — утолщение целомического эпителия и подлежащей мезенхимы. В нем появляются первичные половые клетки, мигрирующие из желточного мешка. Они внедряются в половой гребень, формируя зачаток гонад (половая железа), который на этом этапе еще индифферентен, то есть не имеет признаков мужского или женского пола.

К концу 5-й недели в гонадах начинается первичная дифференцировка под действием генетических факторов пола:

• у эмбрионов XY — в сторону семенников;
• у эмбрионов XX — в сторону яичников.

Гистогенез урогенитального тракта

Мочеполовая система развивается из трех источников:

• промежуточной мезодермы — формирует нефроны, канальцы, мезонефрос и мезонефральный проток;
• энтодермы клоаки — образует эпителий мочевого пузыря и уретры;
• мезенхимы полового гребня — является источником клеток, формирующих строму гонад.

Взаимодействие этих тканей регулируется сигнальными каскадами, обеспечивающими пространственную организацию и морфогенез урогенитальных структур.

Генетическая регуляция закладки мочеполовых органов

Развитие мочеполовой системы контролируется сложной сетью транскрипционных факторов и сигнальных белков:

• WT1 — главный регулятор формирования нефрогенной мезодермы. Активирует гены, ответственные за закладку мезонефроса и гонад.
• PAX2 и PAX8 — обеспечивают формирование мезонефральных канальцев и вольфова протока.
• EYA1 и SIX1 — участвуют в дифференцировке нефронов и взаимодействии между эпителием и мезенхимой.
• GDNF/RET — стимулирует рост и ветвление мочеточникового выроста, который впоследствии дает начало почечной лоханке, чашечкам и собирательным трубочкам.
• WNT4 — индуцирует развитие нефронов и определяет женский тип половой дифференцировки.
• SRY (на Y-хромосоме) — инициирует формирование семенников.
• SOX9 — активирует гены, участвующие в образовании клеток Сертоли и структуры тестиса.
• FOXL2 — регулирует развитие яичников и подавляет мужскую дифференцировку.

Половая дифференцировка

На 5-й неделе гонады еще не дифференцированы морфологически, но начинается экспрессия ключевых генов, задающих будущий пол:

• при активации SRY и SOX9 формируются семенники. Клетки Сертоли начинают продуцировать анти-Мюллеров гормон (АМГ), что впоследствии приведет к регрессии мюллеровых протоков;
• при отсутствии SRY активируются WNT4, RSPO1 и FOXL2, стимулирующие развитие яичников и сохранение мюллеровых протоков (предшественников матки, маточных труб и верхней части влагалища).

Возможные пороки развития почек и половой системы

Пятая неделя — критический период для формирования мезонефроса, мочевого пузыря и зачатков гонад. Нарушения в экспрессии ключевых генов или взаимодействиях между эпителием и мезенхимой могут вызвать следующие патологии.

1. Агенезия почки — отсутствие одной или обеих почек из-за дефектов GDNF/RET или WT1.
2. Удвоение почки или мочеточника — избыточное ветвление мочеточникового выроста.
3. Поликистоз почек — нарушение дифференцировки нефронов (PAX2, EYA1, SIX1).
4. Эктопия мочеточника — аномальное впадение мочеточника в уретру или влагалище.
5. Аномалии мочевого пузыря — дивертикулы, гипоплазия или экстрофия из-за дефектов реканализации клоаки.
6. Гипоспадия — аномальное расположение наружного отверстия уретры при дефектах развития мочеполового синуса.
7. Дисгенезия гонад — недоразвитие половых желез при мутациях SRY, SOX9, WNT4, FOXL2.
8. Интерсекс-состояния (расстройства половой дифференцировки) — несоответствие генетического, гонадного и фенотипического пола при нарушении регуляции сигнальных путей SRY или WNT4.

Опорно-двигательная система 

Морфогенез сомитов и зачатков скелета

На 5-й неделе эмбриогенеза продолжается сегментация сомитов, которые формируются из параксиальной мезодермы. Каждый сомит дифференцируется на три основных компонента:

• склеротом — формирует позвонки и ребра;
• миотом — дает начало мышцам туловища и конечностей;
• дерматом — обеспечивает формирование дермы и соединительной ткани кожи.

Сегментация сомитов становится четко видимой, что отражает дальнейшее постепенное упорядочивание оси тела и формирование осевого скелета.

Конечности

Начинается активная закладка верхних и нижних конечностей.

• Верхние конечности формируются первыми и имеют лопатообразные бугорки.
• Нижние конечности появляются чуть позже и имеют округлую форму.

В основании конечностных бугорков закладываются зачатки скелета конечностей, мышц и соединительной ткани. На кончиках бугорков видны лучистые уплотнения — будущие пальцы рук и ног (digital rays). На этом этапе уже намечается переднезадняя ось конечности, которая позднее определяет расположение больших и малых пальцев. Параллельно продолжается формирование осевого скелета. Позвонки начинают отделяться друг от друга. Закладываются будущие ребра и хрящевые элементы грудной клетки.

Генетическая регуляция остео- и миогенеза

Развитие сомитов и конечностей регулируется комплексом транскрипционных факторов и сигнальных молекул:

• MESP2 — ключевой ген сегментации сомитов и формирования их четкой структуры;
• PAX1 — регулирует развитие склеротома и формирование позвонков;
• PAX3 — инициирует развитие миотома, источника мышц туловища и конечностей;
• MYF5 и MYOD — активируют миогенез, стимулируя дифференцировку мышечных клеток;
• TBX5 — отвечает за закладку верхних конечностей;
• TBX4 — отвечает за закладку нижних конечностей;
• FGF10 — инициирует рост конечности из мезенхимного бугорка;
• FGF8 — продуцируемый апикальным эктодермальным гребнем, поддерживает рост зачатка;
• SHH — регулирует переднезаднюю полярность конечности и формирование пальцев;
• HOXD13 — задает топографию и количество пальцев, участвует в регуляции дистального роста конечности.

Возможные пороки развития скелета и конечностей

Нарушения закладки и дифференцировки сомитов и конечностей на 5-й неделе могут приводить к серьезным деформациям опорно-двигательного аппарата.

1. Амелия — полное отсутствие одной или обеих конечностей вследствие нарушений TBX5/TBX4 или FGF-сигналинга.
2. Фокомелия — укорочение конечностей, когда проксимальные или дистальные отделы зачатка не развиваются должным образом.
3. Синдактилия — сращение пальцев, вызванное нарушением апоптоза в цифровых лучах (SHH, HOXD13).
4. Полидактилия — появление дополнительных пальцев из-за дефектов HOXD13 и SHH.
5. Врожденные деформации позвоночника — клиновидные, добавочные позвонки или сколиоз при нарушении PAX1 и MESP2.
6. Кривошея, деформации ребер — результат нарушений сегментации сомитов и склеротома.

Органы чувств 

Морфогенез органов чувств

На 5-й неделе эмбриогенеза органы чувств достигают критического уровня закладки и дифференцировки.

Глаз

• Начинается формирование оптического пузыря (optic vesicle) как выпячивания переднего мозга.
• Оптический пузырь формирует двойную стенку:
  • внутренняя стенка станет сетчаткой (retina);
  • наружная стенка даст начало пигментному эпителию сетчатки.
• Хрусталиковая плакода (lens placode), расположенная на поверхности эктодермы, инвагинируется, образуя хрусталиковый пузырек, который впоследствии сформирует хрусталик глаза.
• Начинается формирование зачатков роговицы, радужки и зрительного нерва.

Ухо

• Слуховая плакода (otic placode) инвагинирует в мезенхиму, образуя ушной пузырек (otic vesicle).
• Из ушного пузырька дифференцируются:
  • преддверие (вестибулярный аппарат);
  • полукружные каналы;
  • улитка (кортиев орган).
• Мезенхима вокруг пузыря закладывает кости среднего уха и соединительнотканные элементы внутреннего уха.

Обоняние

• Обонятельные плакоды (olfactory placodes) утолщаются и начинают формировать первичные сенсорные клетки, которые позже дадут начало обонятельному эпителию и нервным окончаниям, соединяющимся с обонятельной луковицей головного мозга.
• Закладывается связь между обонятельными сенсорными клетками и передним мозгом для последующего формирования обонятельного тракта.

Генетическая регуляция развития органов чувств

Развитие органов чувств регулируется комплексом транскрипционных факторов и сигнальных молекул:

• Глаз:
  • PAX6 — главный ген глазного морфогенеза; контролирует развитие оптического пузыря и сетчатки;
  • RAX — индуцирует образование хрусталикового пузырька и структур сетчатки;
  • OTX2 — задает передний мозг и визуальные структуры.
• Ухо:
  • PAX2 — инициирует закладку внутреннего уха;
  • EYA1 — участвует в дифференцировке сенсорных клеток и преддверного аппарата;
  • SOX10 — регулирует развитие нервных элементов и меланоцитов внутреннего уха.
• Обоняние:
  • DLX5 — отвечает за формирование обонятельного эпителия и связей с передним мозгом;
  • FGF8 — стимулирует пролиферацию и дифференцировку сенсорных клеток.

Возможные пороки развития зрения, слуха и обоняния

Нарушения экспрессии вышеуказанных генов могут приводить к серьезным аномалиям органов чувств.

• Аниридия — отсутствие радужки глаза, чаще при мутациях PAX6.
• Врожденная слепота или дефекты сетчатки — нарушения дифференцировки оптического пузыря и хрусталикового пузырька.
• Врожденная глухота — аплазия или гипоплазия структур внутреннего уха при дефектах PAX2, EYA1 или SOX10.
• Гипоплазия обонятельных луковиц — сниженное развитие обонятельного эпителия и нервных путей, как при синдроме Кальмана (Kallmann syndrome).
• Дефекты соединительной ткани среднего уха — могут приводить к нарушениям слуха.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Фарингеальные дуги и их производные 

Морфогенез фарингеальных дуг

К 5-й неделе эмбриогенеза у человека формируются четыре пары фарингеальных дуг (pharyngeal arches), расположенные на боковых стенках будущей головы и шеи.

Между дугами закладываются:

• глоточные карманы (pharyngeal pouches) — внутренние выпячивания эндодермы;
• глоточные щели (pharyngeal clefts) — наружные впячивания эктодермы.

Каждая дуга содержит:

• центральный мезенхимный стержень (происходит из мезодермы и нейроэктодермы);
• артериальный элемент (первичная аортальная дуга);
• хрящевой зачаток, из которого развиваются кости и хрящи лица и шеи;
• мышечный зачаток, из которого формируются мышцы соответствующей области;
• нервный компонент, обеспечивающий иннервацию дуги.

Производные фарингеальных дуг

1. Эндокринные и лимфоидные органы:
   • миндалины;
   • тимус;
   • паращитовидные железы.
2. Органы слуха:
   • элементы наружного уха;
   • кости среднего уха (молоточек, наковальня);
   • слуховой проход.
3. Мышцы и кости головы и шеи:
   • жевательные и мимические мышцы;
   • кости лицевого скелета (например, мандибулярный отросток);
   • хрящи гортани и шеи.

Генетическая регуляция

Формирование фарингеальных дуг и их дифференцировка регулируются комплексом транскрипционных факторов и сигнальных молекул:

• HOX-гены — задают краниокаудальную идентичность каждой дуги;
• TBX1 — регулирует рост, сегментацию и развитие сердечно-сосудистых и лицевых структур дуг;
• EYA1 — участвует в формировании тимуса, паращитовидных желез и внутреннего уха;
• FGF8 — стимулирует пролиферацию мезенхимы, ветвление артериальных дуг и морфогенез лицевых элементов.

Возможные пороки развития фарингеальных дуг

Нарушения экспрессии генов или сигналов, контролирующих развитие фарингеальных дуг, приводят к ряду тяжелых аномалий:

• лицевые расщелины — заячья губа, волчья пасть;
• аплазия или гипоплазия тимуса и паращитовидных желез — может сопровождаться иммунодефицитом;
• аномалии наружного и среднего уха — деформация ушной раковины, недоразвитие слухового прохода и косточек среднего уха;
• синдром Ди Джорджи — комбинация аномалий дуг с сердечно-сосудистыми дефектами (часто при нарушении TBX1).