Злокачественная гипертермия: патофизиология, триггеры, клинические проявления, диагностика и лечение

Злокачественная гипертермия (ЗГ) — редкая, потенциально летальная гипертермическая реакция, возникающая в результате неконтролируемого высвобождения кальция в клетках скелетных мышц во время общей анестезии у предрасположенных пациентов при воздействии триггерных агентов (ингаляционные анестетики и/или суксаметоний) и требующая специфического лечения (дантролен).

Частота встречаемости по разным данным варьируется в пределах 1:10 000–1:150 000 случаев общей анестезии, однако данные могут быть ошибочны по ряду причин (неполное сообщение о предполагаемых реакциях, неподтверждение диагноза с помощью окончательных исследований, неточные оценки общего числа проведенных общих анестезий).

ЗГ чаще встречается в педиатрической популяции (пациенты младше 15 лет составляют 52,1 % зарегистрированных случаев). Также отмечается бо́льшая частота у мужчин по сравнению с женщинами (2:1).

Патофизиология злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия вызывается генетической аномалией кальциевых каналов в скелетных мышцах (субъединицы RYR1 и CACNA1S имеют изменения, связанные со злокачественной гипертермией). Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS) перечисляет 29 известных мутаций RYR1.

Осложнения, связанные с ЗГ, вызваны каскадом событий, начинающимся с воздействия провоцирующего агента, приводящего к неконтролируемому высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц. Нерегулируемое перемещение кальция из саркоплазматического ретикулума во внутриклеточное пространство в сочетании с транссарколеммальным притоком Ca²⁺ приводит к острому кризу ЗГ. 

Неконтролируемое накопление кальция в миоплазме вызывает длительное сокращение мышц. Ускоренный аэробный и анаэробный метаболизм поддерживает мышцы в течение некоторого времени, но при этом приводит к образованию углекислого газа и клеточному ацидозу, а также к истощению кислорода и аденозинтрифосфата (АТФ).

Поскольку мышца не может вернуться в состояние покоя из-за неконтролируемого высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума, физиологическая реакция заключается в продолжении связывания АТФ с миозином и приводит к увеличению образования CO₂ в качестве побочного продукта, а также избыточному выделению тепла из-за быстрого потребления АТФ. Это вызывает ранние признаки злокачественной гипертермии: гиперкапнию, тахикардию и, в некоторых случаях, мышечную ригидность.

Организм пытается производить энергию посредством анаэробного метаболизма и таким образом усугубляет ацидоз с образованием лактата, что приводит к смешанному респираторно-метаболическому ацидозу. После истощения запасов энергии возникает рабдомиолиз, приводящий к гиперкалиемии и миоглобинурии. Все последствия гиперметаболической реакции приводят к повреждению и разрушению клеток, вызывая выведение клеточного содержимого, такого как калий и креатинкиназа, во внеклеточное пространство, что приводит к гиперкалиемии и нарушениям ритма.

Со временем устойчивый гиперметаболизм мышц генерирует больше тепла, чем организм может рассеять. Кожная вазоконстрикция еще больше усугубляет развитие гипертермии. Гипертермия может возникнуть рано или быть отсроченной. В некоторых случаях температура тела повышается на 1 °C каждые несколько минут. Гипертермия выше 41,5 °C вызывает обширную дисфункцию жизненно важных органов и приводит к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания, а без лечения — к терминальному состоянию.

К триггерам злокачественной гипертермии относятся:

• летучие галогенсодержащие анестетики (галотан, энфлуран, изофлуран, севофлуран, десфлуран);
• сукцинилхолин.

Препараты для TIVA (пропофол, опиоиды, дексмедетомидин и др.), закись азота (N₂O) и недеполяризующие миорелаксанты не относятся к триггерам злокачественной гипертермии.

Диагностика злокачественной гипертермии

Не существует «рутинных» скрининговых анализов для выявления ЗГ. Риск оценивают по анамнезу и специализированной диагностике.

Критерии направления пациентов на диагностику согласно рекомендациям Европейской группы по злокачественной гипертермии (EMHG):

• подозрение на клиническую реакцию злокачественной гипертермии, связанную с воздействием препаратов, провоцирующих злокачественную гипертермию; 
• наличие в анамнезе кровного родственника с подтвержденной или предполагаемой клинической реакцией ЗГ; 
• семейный анамнез необъяснимой периоперационной смерти, когда нельзя исключить использование препаратов, провоцирующих ЗГ;
• наличие в истории болезни пациента рабдомиолиза или теплового удара, вызванных физической нагрузкой, рецидивирующего рабдомиолиза, идиопатической гиперкалиемии.

Диагностика проводится с помощью генетического тестирования и теста мышечного сокращения in vitro (IVCT). Это связано с тем, что генетический тест может лишь подтвердить повышенный риск развития клинической реакции ЗГ, но не может исключить риск. Для исключения повышенного риска развития клинической реакции ЗГ в семьях, где наблюдалась клиническая реакция на ЗГ, необходим отрицательный результат IVCT. Исследование IVCT не рекомендуется проводить детям младше 10 лет или весом менее 30 кг.

IVCT проводится путем взятия биопсии четырехглавой мышцы бедра (либо медиальной, либо латеральной широкой мышцы бедра). Взятый материал помещают в насыщенный карбоксигеном раствор Кребса — Рингера. После доставки образца в лабораторию проводятся два статических теста с кофеином и два теста с галотаном (два статических или один статический и один динамический). Тестирование указывает на аномальную реакцию на галотан (h), кофеин (c) или оба вещества (hc), так что в результате диагностики определяются четыре лабораторные диагностические группы: MHShc, MHSh, MHSc и MHN (отрицательный). 

Молекулярно-генетическое выявление повышенного риска развития злокачественной гипертермии включает в себя выявление (вероятно) патогенного варианта гена RYR1, идентификацию двух патогенных вариантов в гене CACNA1S, а также STAC3.

Наличие генетического варианта, классифицируемого как патогенный или вероятно патогенный для повышения риска развития ЗГ под общей анестезией, определяет генотип злокачественной гипертермии (MHG). Лицам, являющимся носителями такого варианта и не получившим диагностически подтвержденного диагноза злокачественной гипертермии в ходе IVCT, присваивается диагностический класс MHG (генотип ЗГ). У носителей MHG повышен риск развития ЗГ под общей анестезией.

Клиническая интерпретация результатов диагностики

• Все пациенты с любым подтипом классификации MHS IVCT должны рассматриваться как подверженные повышенному риску развития клинической злокачественной гипертермии и не должны подвергаться воздействию препаратов, провоцирующих развитие ЗГ.
• Все пациенты с классификацией MHG должны рассматриваться как подверженные повышенному риску развития клинической злокачественной гипертермии и не должны подвергаться воздействию препаратов, провоцирующих развитие ЗГ.

Периоперационное ведение пациентов с подозрением на злокачественную гипертермию или предрасположенностью к ней

Предоперационная оценка и ведение пациентов

В целях безопасности всегда целесообразно уточнять статус злокачественной гипертермии (ЗГ) у пациентов с подозрением на это заболевание в соответствии с диагностическими рекомендациями EMHG. При необходимости — направить пациентов на диагностику. От анестезии не следует отказываться или откладывать, независимо от результатов окончательной диагностики ЗГ, если это может привести к прогрессированию хирургической патологии.

В стандартную анестезиологическую оценку следует включить опрос о наличии в анамнезе рабдомиолиза или сопутствующей клинической миопатии. Показания к фармакологической премедикации одинаковы как для пациентов, предрасположенных к ЗГ, так и для пациентов, не предрасположенных к ней.

У всех пациентов, предрасположенных к ЗГ, следует использовать анестезию без воздействия триггеров (регионарная или местная анестезия являются хорошим выбором для пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии).

Интраоперационный мониторинг

Пациенту, предрасположенному к злокачественной гипертермии, не потребуется дополнительный мониторинг во время анестезии по сравнению с пациентом с тем же заболеванием и предоперационным состоянием, но не предрасположенным к ЗГ при условии исключения триггеров. Базовый мониторинг предусматривает: ЭКГ, пульсоксиметрию, измерение артериального давления, температуры тела и (при общей анестезии) капнографию. Расширенный мониторинг зависит от типа анестезии или сопутствующих заболеваний. 

Послеоперационный уход

Пациенты, предрасположенные к злокачественной гипертермии, могут получать стандартный уход в послеоперационной палате после операции и не требуют обязательного наблюдения в отделении интенсивной терапии, если этого не требуют иные факторы.

Клинические проявления

Клинические особенности проявления ЗГ

Диагноз ЗГ следует ставить только тем пациентам, у которых во время общей анестезии развиваются признаки гиперметаболического ответа. Однако у предрасположенных пациентов могут наблюдаться и проявления в периоперационном периоде: например, наличие субклинической миопатии, которая предрасполагает к аномальным реакциям на суксаметоний. 

Последовательность и сроки клинических проявлений ЗГ варьируются, и у большинства пациентов не развиваются все признаки. Время возникновения реакций злокачественной гипертермии также сильно варьируется: реакция может проявиться в течение 10 минут после воздействия триггерных агентов, или же ее начало может быть отложено на несколько часов. Скорость развития реакции также отличается (более выраженные реакции обычно возникают при одновременном применении суксаметония и сильнодействующего ингаляционного анестетика).

Диагностические признаки злокачественной гипертермии

Раннее распознавание надвигающегося криза злокачественной гипертермии и его немедленное лечение имеют решающее значение для выживания пациента. 

Клинические признаки

• Необъяснимая гиперкапния — наиболее характерное проявление ЗГ вследствие избыточной продукции углекислого газа. У пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, это проявляется ростом CO₂ в выдыхаемом воздухе по данным капнографии; у пациентов на спонтанном дыхании — тахипноэ и рост CO₂ в дальнейшем.
• Необъяснимое увеличение частоты сердечных сокращений или аритмии — повышенная выработка углекислого газа будет сопровождаться необъяснимым и неожиданным увеличением частоты сердечных сокращений; вследствие острой гиперкалиемии отмечается появление изменений на ЭКГ (заостренные зубцы Т, исчезновение зубцов P, расширение комплекса QRS) или аритмии (например, желудочковая экстрасистолия, тахикардия, фибрилляция), что приводит к нестабильности гемодинамики.
• Необъяснимое увеличение температуры тела — гипертермия может развиваться быстро (повышение температуры тела на 1–2 °C каждые 5 минут) и температура может достигать более 44 °C.
• Обильное потоотделение и пятнистость кожи.
• Генерализованная мышечная ригидность.
• Ригидность жевательных мышц — напряжение челюстных мышц после введения триггерного агента, обычно сукцинилхолина, при отсутствии дисфункции височно-нижнечелюстного сустава или миотонии.
• Миоглобинурия — появление мочи коричневого цвета указывает на рабдомиолиз.

Лабораторные исследования, подтверждающие диагноз ЗГ

• Смешанный респираторный и метаболический ацидоз.
• Гиперкалиемия (> 6 мэкв/л).
• Повышенный уровень креатинкиназы (> 20 тыс. Ед/л после введения сукцинилхолина, > 10 тыс. Ед/л без введения, достигающие пика через 14 часов).
• Повышенный уровень миоглобина в сыворотке (> 170 мкг/л) и моче (> 60 мкг/л), достигающий пика через 14 часов.
• Оценка коагуляционного статуса.

Дифференциальная диагностика проводится с инфекцией или сепсисом, тиреотоксическим кризом, феохромоцитомой, недостаточной вентиляцией или потоком свежего газа, неисправностью наркозного аппарата, анафилактической реакцией, повышенной концентрацией CO₂ в выдыхаемом воздухе вследствие лапароскопической операции, злокачественным нейролептическим или серотониновым синдромом.

Лечение злокачественной гипертермии

Для купирования злокачественной гипертермии следует применять три подхода одновременно: устранить провоцирующее вещество, ввести внутривенно дантролен и начать активное охлаждение тела. 

Немедленные мероприятия

• Прекращение использования триггерных агентов и переход к TIVA.
• Гипервентиляция (наладить минутный объем, в 2–3 раза превышающий норму) 100 % кислородом с высокой скоростью потока.
• Позвать на помощь.
• Информирование хирургической бригады и прекращение операции.
• Снять испаритель (не тратить время на замену контура/анестезиологического аппарата!).
• При наличии фильтров из активированного угля — размещение в инспираторном и экспираторном контурах.

Дантролен натрия

• Ввести дантролен натрия в дозе 2–2,5 мг/кг внутривенно, исходя из фактической массы тела пациента, но не более 300 мг за один прием.
• Дозу дантролена натрия следует повторять каждые 10 минут до тех пор, пока PaCO₂ не станет меньше 6 кПа при нормальной минутной вентиляции легких и снижении температуры тела.
• При превышении максимальной суммарной дозы (10 мг/кг) следует пересмотреть дифференциальный диагноз.

Мониторинг и дальнейшие действия

• Анестезиологический мониторинг должен включать SaO₂, ЭКГ, неинвазивное артериальное давление, ETCO₂ и контроль температуры тела.
• Обеспечение надежного внутривенного доступа канюлей широкого диаметра.
• Постановка артериального и мочевого катетера, а также возможность установки центрального венозного катетера.
• Мониторинг газового состава артериальной крови, лактата, калия, креатинкиназы, миоглобина и глюкозы.
• Лабораторный контроль функции почек и печени, а также свертываемости крови.
• Тщательное наблюдение за появлением признаков компартмент-синдрома (болевой синдром у бодрствующего пациента, отек, мягкость мышц, измерение периферической пульсации и сатурации кислорода).
• Наблюдение в течение минимум 24 часов в отделении интенсивной терапии или послеоперационном отделении.
• При повторном появлении признаков ЗГ введение дополнительной дозы дантролена натрия 2–2,5 мг/кг каждые 10 минут до тех пор, пока признаки злокачественной гипертермии снова не исчезнут.

Лечение вторичных признаков

1. Гипертермия: 2000–3000 мл охлажденных (4–8 °C) кристаллоидных растворов внутривенно, поверхностное охлаждение или другие охлаждающие устройства (прикладывание пакетов со льдом ко всем открытым участкам, промывание желудка и мочевого пузыря охлажденными жидкостями) до уровня температуры ниже 38,5 °C.
2. Гиперкалиемия: комбинация инсулина и декстрозы внутривенно, бикарбонат натрия, CaCl₂ или глюконат кальция внутривенно, бета-2 адренергические агонисты (альбутерол) и гемодиализ.
3. Ацидоз: обеспечение вентиляции легких до нормализации уровня СО₂; при pH < 7,2 следует ввести внутривенно бикарбонат натрия или другой буферный раствор.
4. Аритмия: амиодарон, магний, бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, эсмолол) при сохранении тахикардии (за исключением использования блокаторов кальциевых каналов для лечения тахикардии, поскольку блокирование кальциевых каналов в ткани сердечной мышцы увеличивает риск аритмии и неэффективно в лечении тахикардии при ЗГ).
5. ДВС: тромбоциты, свежезамороженная плазма, криопреципитат.
6. Компартмент-синдром: фасциотомия.
7. Оценка темпов диуреза: целевой уровень 1 мл/кг/ч.

Если реакция злокачественной гипертермии успешно купируется в операционной и дальнейшее лечение ее последствий не требуется, то нет противопоказаний для продолжения и завершения хирургической процедуры под внутривенной анестезией.

Найдите больше научно обоснованных материалов в наших социальных сетях

Подпишитесь и не пропустите новейшие ресурсы

Постсобытийное консультирование

Перед выпиской из больницы пациента и его семью следует проинформировать о предполагаемом диагнозе злокачественной гипертермии и предоставить письменную информацию о предполагаемом диагнозе и его последствиях для дальнейшего анестезиологического обеспечения членам их семьи. Пациента следует информировать о необходимости предупредить всех доступных кровных родственников о риске ЗГ и необходимости упомянуть об этом, если кому-либо из членов семьи потребуется госпитализация. Также следует предложить пациенту дальнейшее обследование.