Ependimoma: etiologia, classificação, diagnóstico, tratamento e prognóstico

Os ependimomas são um grupo de tumores gliais que surgem das células ependimárias que revestem o sistema ventricular do cérebro e o canal central da medula espinhal. Esses tumores podem se localizar em várias partes do SNC, com maior frequência na fossa craniana posterior e na medula espinhal. O tratamento atual dos ependimomas envolve a remoção cirúrgica máxima do tumor, associada à radioterapia adjuvante. As características anatómicas, histológicas e genéticas moleculares do tumor influenciam o prognóstico.

Etiologia

As causas exatas do desenvolvimento do ependimoma são desconhecidas.

Destacam-se vários mecanismos que determinam o seu desenvolvimento:

• Alterações genéticas: os ependimomas apresentam frequentemente alterações na estrutura do ADN: desequilíbrios cromossómicos (por exemplo, alteração cromossómica +1q), fusões genéticas (por exemplo, fusões ZFTA-RELA), deleções e mutações que conduzem à ativação de vias oncogénicas e à supressão dos mecanismos de controlo do crescimento celular.
• Alterações epigenéticas (alterações da atividade genética): é importante, em particular, a desregulação da metilação do ADN e dos histonas: por exemplo, a perda da trimetilação H3K27me3 no grupo PF-EPN-A, que suprime a expressão dos genes responsáveis pela diferenciação.
• Influência de fatores hereditários: existe uma relação entre alguns ependimomas espinhais (NF2) e a Schwannomatose associada à NF2.

Assim, o ependimoma é o resultado de uma interação complexa entre processos genéticos e epigenéticos, que levam à perda do controlo do ciclo celular e ao crescimento proliferativo excessivo.

Epidemiologia

Os ependimomas podem ser diagnosticados em qualquer idade, mas o seu pico de incidência se dá em crianças da primeira infância (mediana de 5 anos).

Em crianças, 90% dos ependimomas localizam-se na cabeça, principalmente na fossa craniana posterior.

Nos adultos, a incidência global de ependimomas é menor; a maioria dos casos é observada na medula espinhal (65%).

Manifestações clínicas

Os sintomas do ependimoma dependem da localização do tumor.

• Tumores supratentoriais (acima do tentório do cerebelo): convulsões, manifestações neurológicas focais (perturbações da fala, alterações da personalidade e do comportamento, défice de memória e atenção, hemiparesia), sintomas cerebrais gerais (cefaleias, náuseas, vómitos, edema papilar).

• Tumores infratentoriais (fossa craniana posterior): sinais de aumento da pressão intracraniana (hidrocefalia: dor de cabeça, náuseas, vómitos), ataxia (distúrbios da coordenação motora e instabilidade), trastornos dos nervos cranianos (dizartria, disfagia, perda auditiva).

• Ependimomas espinhais: dor nas costas, dor radicular, fraqueza muscular progressiva, disfunção pélvica (problemas de micção e defecação, por vezes impotência).

Classificação dos ependimomas

Os ependimomas são classificados de acordo com as características anatómicas, histológicas e moleculares dos tumores.

Em 2021, a OMS introduziu alterações importantes na classificação do ependimoma, destacando novas características moleculares importantes para o prognóstico e o tratamento personalizado.

Parâmetros moleculares complementam significativamente a classificação histológica tradicional dos ependimomas e permitem personalizar o tratamento e melhorar o prognóstico.

Classificação anatómica com características moleculares (OMS 2021)

De acordo com a classificação dos tumores do SNC da OMS de 2021, existem 10 tipos de tumores ependimários:

1. Supratentorial (Supratentorial ependymoma – ST-EPN):

• Ependimoma supratentorial sem outra especificidade (ST-EPN-NOS/NEC);
• Ependimoma supratentorial com fusão de ZFTA;
• Ependimoma supratentorial com fusão de YAP1.

2. Da fossa craniana posterior (Posterior fossa – PF-EPN):

• Ependimoma da fossa craniana posterior sem outra especificidade (PF-EPN-NOS/NEC);
• Ependimoma da fossa craniana posterior Grupo A;
• Ependimoma da fossa craniana posterior Grupo B.

3. Espinhal(Spinal – SP-EPN):

• Ependimoma espinhal;
• Ependimoma espinhal com amplificação de MYCN.

4. Ependimoma mixopapilar (Myxopapillary ependymoma – MEPN). Mais frequente na parte caudal da medula espinhal.
5. Subependimoma (Subependymoma – SubEPN). Mais frequente no quarto ventrículo e nos ventrículos laterais.

Classificação dos ependimomas de acordo com suas características

Classificação da OMS para determinar o grau de malignidade (WHO Grade)

De acordo com a classificação da OMS, os ependimomas geralmente apresentam grau II e III de malignidade. Quanto maior o grau (grau da OMS), maior a malignidade do tumor e pior o prognóstico para o paciente.

De acordo com a atualização da classificação da OMS de 2021 para tumores do SNC, não é atribuída qualquer classificação para ependimomas recentemente definidos molecularmente, como ependimoma com fusão de YAP1(ST-EPN-YAP1), com fusão de ZFTA (ST-EPN-ZFTA),PF-A e PF-B. A classificação (grau I, II ou III) é ainda recomendada apenas para ependimomas clássicos (incluindo ependimomas morfologicamente definidos, mas molecularmente não especificados — “NEC/NOS”).

Definições de NOS e NEC:

• NOS (Not Otherwise Specified) — «não especificado»: este termo é utilizado quando não são realizados (ou é impossível realizar) todos os testes moleculares/genéticos ou outros testes adicionais necessários para o tumor, de modo que o diagnóstico é estabelecido apenas com base em critérios básicos (morfológicos).
  Utilizando o ependimoma como exemplo: se o tumor cerebral corresponde à histologia clássica do ependimoma, mas o subgrupo molecular (por exemplo, fusão de ZFTA, fusão de YAP1, PF-A, PF-B) não foi determinada ou a análise não é adequada para um diagnóstico preciso, escreve-se «ependimoma supratentorial sem outra especificidade (NOS)» ou «ependimoma da fossa posterior sem outra especificidade (NOS)».
• NEC (Not Elsewhere Classified) — «não classificado em outros lugares»: este termo é utilizado quando o tumor está completamente descrito, todos os testes modernos foram realizados, mas ele não se enquadra em nenhum dos subtipos ou grupos padronizados conhecidos.
  No caso do ependimoma, se o tumor cumpre os critérios do ependimoma, é realizada uma investigação morfológica e molecular abrangente, mas não corresponde a nenhum dos subtipos moleculares descritos (por exemplo, não se enquadra em ZFTA, YAP1 ou PF-A/ PF-B), o diagnóstico será «ependimoma NEC».

O ependimoma metastiza dentro do sistema nervoso central, disseminando as células alteradas através do líquido cefalorraquidiano.

Diagnóstico de ependimoma

Imagens por ressonância magnética (RM)

O diagnóstico baseia-se nos resultados da ressonância magnética (RM) do cérebro e da medula espinhal com contraste.

• Os ependimomas supra e infratentoriais geralmente contêm calcificações e componentes císticos, sendo caracterizados por hemorragias e intensidade de sinal heterogênea.
• Nos exames de imagem, os ependimomas são geralmente hipointensos em T1 e hiperintensos em T2, frequentemente com realce acentuado pelo contraste.
• Os ependimomas espinhais são menos calcificados e podem apresentar um sinal hipointenso em T2 devido à deposição de hemossiderina: «sinal da tampa» («cap sign»).
• Os ependimomas mixopapilares são geralmente isointensos em T1 e hiperintensos em T2, em comparação com os tumores da medula espinhal.

Citologia do líquido cefalorraquidiano

A citologia do líquor (líquido cefalorraquidiano) é importante para o estadiamento e é realizada com maior frequência após a cirurgia ( também com o objetivo de determinar o volume da radioterapia pós-operatória).

Exame histológico

A confirmação histológica após a remoção do tumor é obrigatória. A amostra tumoral obtida durante a cirurgia é examinada ao microscópio para determinar o seu tipo e grau de malignidade.

Diagnóstico diferencial

Depende da localização:

• Na região supratentorial: gliomas, tumores embrionários, tumores do plexo coroide.
• Na fossa craniana posterior: meduloblastoma, astrocitoma pilocitário, tumores do plexo coroide.
• Os tumores da medula espinhal incluem o astrocitoma espinhal, o schwannoma e o meningioma.

Tratamento do ependimoma

Terapia cirúrgica

A remoção cirúrgica é o principal método de tratamento do ependimoma.

A remoção completa do tumor é fundamental para o prognóstico. A cirurgia requer alta habilidade devido à proximidade com estruturas vitais.

Por vezes são realizadas cirurgias de derivação para a hidrocefalia, a fim de prevenir o acúmulo excessivo de líquido cefalorraquidiano nos ventrículos cerebrais.

Devido à localização do ependimoma, a remoção cirúrgica radical é frequentemente difícil (associada a um elevado risco de complicações). Nestes casos, a necessidade de radioterapia pós-operatória aumenta.

Radioterapia

A radioterapia pós-operatória melhora a sobrevivência livre de progressão.

Normalmente, é indicada para a remoção subtotal do tumor.

Em casos de disseminação, recomenda-se radioterapia craniospinal.

As técnicas especiais de radioterapia (IMRT, terapia com protões) minimizam os danos no tecido saudável.

Quimioterapia

Tem eficácia limitada, é utilizada principalmente em crianças com menos de 1 a 1,5 anos de idade para adiar a radioterapia ou em casos de recidiva e impossibilidade de cirurgia ou radioterapia. São utilizados cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, etoposídeo e metotrexato.

Em crianças com mais de 1 ano e adultos, o papel da quimioterapia é limitado devido à baixa sensibilidade dos ependimomas à maioria dos citostáticos. Por vezes, pode ser recomendada em casos de recidivas ou impossibilidade de tratamento cirúrgico e radioterápico.

Terapia direcionada e imunoterapia

Existem dados experimentais sobre terapia direcionada com base no perfil molecular (por exemplo, inibidores de EGFR e VEGF), mas a aplicação clínica é limitada e requer uma maior investigação.

Prognóstico e acompanhamento

A sobrevivência depende da idade do paciente, extensão de ressecção, subtipo molecular do tumor e da presença de disseminação (propagação).

Com ressecção total e terapia adequada, a sobrevivência em 5 anos em crianças é superior a 70%.

Em doentes adultos, o prognóstico também depende do tipo de tumor, é geralmente favorável com ressecção completa e radioterapia subsequente.

O seguimento a longo prazo com ressonância magnética regular durante pelo menos 5 anos é necessário para detetar recidivas tardias.