Cancro al seno: cause, sintomi, classificazione, diagnosi, trattamento e prognosi

Il cancro al seno è la neoplasia maligna più comunemente diagnosticata e la seconda causa più frequente di morte per neoplasia nelle donne. Negli uomini questo tumore è estremamente raro (0,5–1% dei casi).

Secondo l’OMS, nel 2022 a livello mondiale il cancro al seno è stato diagnosticato in 2,3 milioni di donne e ha causato 670.000 decessi.

Questa neoplasia è presente in tutti i Paesi; l’incidenza è significativamente più elevata nei Paesi con alto indice di sviluppo umano (HDI) rispetto a quelli con basso HDI (1:12 contro 1:27), mentre la mortalità è più bassa (1:71 contro 1:48).

Modelli 3D di neoplasie mammarie:

Carcinoma mammario infiammatorio

Sarcoma della mammella

Malattia di Paget del capezzolo

Eziologia

I fattori di rischio per il cancro al seno includono attualmente:

• Sesso femminile;
• Età: la malattia viene più frequentemente diagnosticata in età più avanzata (periodo perimenopausale e menopausale);
• Anamnesi familiare e mutazioni genetiche — è particolarmente rilevante la presenza di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2;
• Menarca precoce (prima dei 12 anni);
• Primo parto dopo i 30 anni o nulliparità;
• Menopausa tardiva (dopo i 55 anni);
• Obesità;
• Consumo eccessivo di alcol e tabacco;
• Anamnesi di esposizione a radiazioni ionizzanti.

Patogenesi

La patogenesi del cancro al seno non è ancora del tutto chiara. Nell’oncogenesi interviene una combinazione di fattori di rischio genetici e ambientali e disordini disormonali.

Attualmente, è stata dimostrata un’elevata probabilità di insorgenza del cancro al seno in pazienti con mutazioni dei geni BRCA1, BRCA2, PALB-2. È stata inoltre evidenziata l’associazione tra il cancro al seno e mutazioni nei geni STK11, CHEK2, CDH1 e PTEN. La stragrande maggioranza delle mutazioni (fino al 90-95%) è sporadica; solo nel 5-10% dei pazienti sono ereditarie.

Disordini disormonali, come lo squilibrio di progesterone ed estrogeni, patologie tiroidee, obesità e altre malattie endocrine, favoriscono l’iperplasia dell’epitelio ghiandolare e, in combinazione con altri fattori di rischio, possono determinare l’insorgenza della neoplasia.

Classificazione del carcinoma mammario

Per struttura istologica

In base alla struttura istologica si distinguono i seguenti tumori maligni della mammella:

Tumori epiteliali

• Carcinoma invasivo non specificato;
• Carcinoma pleomorfo;
• Carcinoma lobulare invasivo
• Carcinoma tubulare;
• Carcinoma cribriforme;
• Carcinoma mucinoso;
• Carcinoma midollare;
• Carcinoma micropapillare invasivo;
• Carcinoma metaplastico non specificato;
• Carcinoma squamocellulare;
• Carcinoma a cellule fusiformi;
• Carcinoma metaplastico misto;
• Carcinoma mioepiteliale;
• Carcinoma papillare invasivo;
• Carcinoma a cellule acinose;
• Carcinoma mucoepidermoide;
• Carcinoma polimorfo.

Tumori non invasivi

• Carcinoma duttale in situ;
• Carcinoma lobulare classico in situ;
• Carcinoma lobulare pleomorfo in situ.

Tumori mesenchimali

• Liposarcoma;
• Angiosarcoma;
• Rabdomiosarcoma;
• Osteosarcoma;
• Leiomiosarcoma.

Tumori fibroepiteliali

• Tumore filloide con trasformazione maligna.

Tumori del capezzolo

• Malattia di Paget del capezzolo.

Tumori della mammella nell’uomo:

• Carcinoma invasivo;
• Carcinoma in situ.

Inoltre, il carcinoma mammario infiammatorio viene distinto separatamente.

In base allo stato dei recettori e all’attività proliferativa

A seconda della presenza di recettori per estrogeni, progesterone, HER2/neu nel tumore e del tasso di divisione cellulare, si distinguono i seguenti sottotipi di cancro al seno:

1. Luminal A. Questo tipo include tumori che esprimono recettori per estrogeni e progesterone, o solo estrogeni, sono HER2-negativi e presentano un indice proliferativo Ki-67 inferiore al 20%.
2. Luminal B. Questo tipo comprende tumori con indice Ki-67 superiore al 20%, che mantengono i recettori per estrogeni e progesterone; lo stato HER2 può essere positivo o negativo.
3. HER2-positivo. Questo tipo comprende tumori HER2-positivi privi di recettori per estrogeni e progesterone.
4. Triplo negativo. Negativi per estrogeni, progesterone e HER2.

I sottotipi Luminal A e Luminal B del cancro al seno si sviluppano dalle cellule epiteliali dei dotti e dei lobuli e, clinicamente, tendono ad avere una prognosi più favorevole rispetto ad altri sottotipi.

Il sottotipo triplo negativo è caratterizzato dal decorso più aggressivo e da metastasi precoci, ma allo stesso tempo è il più sensibile alla chemioterapia. Per questo, se il trattamento viene avviato tempestivamente, è possibile ottenere una buona risposta terapeutica e una remissione duratura in numerosi pazienti.

Classificazione TNM e stadiazione del cancro al seno

La classificazione TNM viene utilizzata per valutare il tumore primario (categoria T), lo stato dei linfonodi regionali (categoria N), la presenza di metastasi a distanza (categoria M) e l’ulteriore stadiazione della prevalenza del processo tumorale sulla base dei criteri ottenuti.

Esiste inoltre una classificazione clinica (cTNM), in cui le categorie sono determinate sulla base dei reperti clinici, e una classificazione patologica (pTNM), in cui le categorie sono stabilite sulla base dei risultati istologici.

Tumore primario (T)

• Tx — tumore primario non valutabile;
• T0 — tumore primario non rilevabile;
• Tis (DCIS) — carcinoma duttale in situ;
• Tis (LCIS) — carcinoma lobulare in situ;
• Tis (Paget) — malattia di Paget del capezzolo in situ;
• T1 — tumore fino a 2 cm di diametro:
  • T1mi — tumore fino a 1 mm di diametro;
  • T1a — tumore da 1 a 5 mm di diametro;
  • T1b — tumore da 5 a 10 mm di diametro;
  • T1c — tumore da 10 a 20 mm di diametro.
• T2 — tumore da 2 a 5 cm di diametro;
• T3 — tumore di diametro superiore a 5 cm;
• T4 — tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica e/o alla cute (ma non limitato al derma):
  • T4a — estensione alla parete toracica (ma senza invasione isolata dei muscoli pettorali);
  • T4b — edema cutaneo (incluso il sintomo della buccia d’arancia), noduli satelliti ipsilaterali e/o ulcerazione;
  • T4c — presenza di caratteristiche di T4a e T4b;
  • T4d — carcinoma mammario infiammatorio.

Modelli 3D di carcinoma mammario invasivo:

Carcinoma lobulare invasivo T1

Carcinoma lobulare invasivo T2

Carcinoma lobulare invasivo T3

Carcinoma lobulare invasivo T4

Le categorie cT e pT corrispondono tra loro.

Linfonodi regionali (N)

Classificazione clinica (cN):

• cNx — i linfonodi regionali non sono valutabili;
• cN0 — non si rilevano metastasi nei linfonodi regionali;
• cN1 — metastasi nei linfonodi ascellari ipsilaterali di livello I–II:
  • cN1mi — micrometastasi (superiori a 0,2 mm ma inferiori a 2,0 mm).
• cN2 — metastasi nei linfonodi ascellari ipsilaterali di livello II fusi tra loro oppure metastasi isolate in un linfonodo intramammario interno sul lato della lesione:
  • cN2a — metastasi nei linfonodi ascellari ipsilaterali di livello I–II fusi tra loro;
  • cN2b — metastasi isolate in un linfonodo intramammario ipsilaterale.
• сN3 – наличие метастазов в ипсилатеральных подключичных лимфоузлах (лимфоузлы III уровня), или наличие интрамаммарных ипсилатеральных метастазов и метастазов в подмышечных лимфоузлах I-II уровня, или наличие метастазов в ипсилатеральных надключичных лимфоузлах:
  • cN3a — presenza di metastasi nei linfonodi sottoclaveari ipsilaterali;
  • cN3b — presenza di metastasi nei linfonodi intramammari ipsilaterali e nei linfonodi ascellari di livello I–II;
  • cN3c — presenza di metastasi nei linfonodi sopraclaveari ipsilaterali.

Classificazione patologica (pN):

• pNx — i linfonodi regionali non sono valutabili;
• pN0 — non si rilevano metastasi nei linfonodi regionali:
  • pN0(i+) — l’esame morfologico evidenzia solo cellule tumorali isolate (ITC), ovvero cellule singole o piccoli agglomerati non superiori a 0,2 mm;
  • pN0(mol+) — non si rilevano metastasi all’esame morfologico, ma le ITC vengono individuate mediante metodi non morfologici (PCR).
• pN1 — micrometastasi oppure metastasi in 1–3 linfonodi ascellari ipsilaterali e/o metastasi nei linfonodi intramammari in base alla biopsia del linfonodo sentinella, ma non clinicamente rilevabili:
  • pN1mi — micrometastasi (superiori a 0,2 mm ma inferiori a 2,0 mm);
  • pN1a — metastasi in 1–3 linfonodi ascellari ipsilaterali (almeno uno con diametro superiore a 2,0 mm);
  • pN1b — metastasi (escluse le ITC) nei linfonodi intramammari sentinella;
  • pN1c — combinazione dei criteri pN1a e pN1b.
• pN2 — metastasi in 4–9 linfonodi ascellari oppure metastasi clinicamente rilevabili nei linfonodi intramammari in assenza di metastasi nei linfonodi ascellari:
  • pN2a — metastasi in 4–9 linfonodi ascellari (almeno uno con diametro superiore a 2,0 mm);
  • pN2b — metastasi clinicamente rilevabili nei linfonodi intramammari in assenza di metastasi nei linfonodi ascellari.
• pN3 — metastasi in 10 o più linfonodi ascellari, oppure metastasi nei linfonodi sottoclaveari, oppure metastasi clinicamente rilevabili nei linfonodi intramammari ipsilaterali in presenza di metastasi nei linfonodi ascellari di livello I–II, oppure più di 3 metastasi nei linfonodi ascellari in presenza di metastasi nei linfonodi intramammari sentinella (ma non clinicamente rilevabili), oppure metastasi nei linfonodi sopraclaveari:
  • pN3a — metastasi a 10 o più linfonodi ascellari (almeno uno con diametro superiore a 2,0 mm) oppure metastasi ai linfonodi sottoclaveari;
  • pN3b — metastasi clinicamente rilevabili nei linfonodi intramammari ipsilaterali in presenza di metastasi nei linfonodi ascellari di livello I–II, oppure più di 3 metastasi nei linfonodi ascellari in presenza di metastasi nei linfonodi intramammari sentinella (ma non clinicamente rilevabili);
  • pN3c — metastasi ai linfonodi sopraclaveari.

Metastasi a distanza (categoria M)

• M0 — non si rilevano metastasi a distanza;
• M1 — sono presenti metastasi a distanza.

Le categorie cM e rM corrispondono tra loro.

Stadiazione del cancro al seno

Quadro clinico del cancro al seno

Sintomi e localizzazione del cancro al seno

Nelle fasi iniziali, quando le dimensioni del tumore primario non superano gli 1-2 cm, la malattia è solitamente asintomatica e viene rilevata solo attraverso esami di screening (ecografia, mammografia).

La presenza di una massa palpabile è il sintomo più comune del cancro al seno. Il tumore è caratterizzato da una forma rotonda, consistenza densa e solitamente è indolore alla palpazione. Le dimensioni della massa possono variare da pochi millimetri a diverse decine di centimetri. Dimensioni tumorali molto elevate sono tipiche dei tumori filloidi maligni, dei sarcomi della mammella e del cancro al seno localmente avanzato. Dimensioni tumorali ridotte sono tipiche del carcinoma lobulare e della malattia di Paget.

I tumori possono essere singoli o multipli, localizzati in una sola mammella oppure in entrambe.

Nelle fasi iniziali, la neoplasia è facilmente spostabile rispetto ai tessuti circostanti; la pelle che ricopre la massa non presenta alterazioni. Con la diffusione del processo tumorale compare il cosiddetto sintomo della “buccia d’arancia”: alterazioni nella pelle (gonfiore, ispessimento, pori più evidenti: l’aspetto della pelle ricorda la buccia di un’arancia, da cui il nome del sintomo) e nei tessuti sottostanti a causa della linfostasi causata dall’ostruzione delle vie linfatiche da parte delle masse tumorali.

Si riscontrano inoltre i seguenti sintomi nel cancro al seno:

• Segno di “retrazione cutanea”: quando si tenta di sollevare in plica la cute sopra il tumore, compare una depressione;
• Ombelicatura — retrazione della cute sopra il tumore;
• Retrazione del capezzolo, tumefazione dell’areola — sintomo di Krause;
• Gonfiore e iperemia della cute della mammella;
• Deformità della mammella;
• L’ulcerazione cutanea sopra il tumore può verificarsi quando vi è invasione con sanguinamento di intensità variabile nonché l’infezione della ferita con lo sviluppo di complicanze purulento-settiche.

Una massa palpabile di consistenza densa nella regione ascellare e nella regione sopraclaveare indica la diffusione del processo tumorale ai linfonodi regionali. Le metastasi nei linfonodi possono essere singole o multiple, localizzate separatamente oppure riunite in conglomerati tumorali.

Il quadro clinico del cancro al seno è eterogeneo e dipende da numerosi fattori, quali il tipo morfologico del tumore, la sua localizzazione, lo stadio e le caratteristiche fisiologiche della paziente.

Forme cliniche del cancro al seno

Le seguenti varianti di cancro al seno rivestono la massima rilevanza clinica:

Carcinoma duttale non invasivo, o carcinoma duttale in situ (DCIS)

È la variante più comune del cancro al seno non invasivo. Il DCIS si sviluppa dall’epitelio dell’unità duttulo-lobulare e può diffondersi lungo il sistema duttale fino al capezzolo, ma la membrana basale o lo strato di cellule mioepiteliali rimangono intatti. Il DCIS può rappresentare un precursore del carcinoma duttale invasivo, rendendone la diagnosi e il trattamento di grande valore prognostico.

Il DCIS è per lo più asintomatico e viene rilevato tramite mammografia di screening (70–90% dei casi).

I sintomi tipici del carcinoma duttale in situ includono:

• Presenza di secrezione ematica, talvolta brunastra, dal capezzolo;
• Massa tumorale palpabile nella regione retroareolare (si verifica nell’1–5% dei casi).

Carcinoma duttale invasivo

Il carcinoma duttale invasivo rappresenta dal 50 al 75% di tutti i carcinomi mammari invasivi.

Si manifesta clinicamente con la presenza di una massa tumorale palpabile nella mammella, di consistenza densa e solitamente indolore. Con la diffusione del processo tumorale si associano i segni cutanei descritti in precedenza.

Carcinoma lobulare non invasivo

Il carcinoma lobulare non invasivo, o carcinoma lobulare in situ, è spesso multicentrico e può presentarsi con focolai multipli in una sola mammella (fino al 70%) o in entrambe (nel 20–60% delle pazienti).

Clinicamente è di solito asintomatico e viene rilevato con la mammografia di screening.

Carcinoma lobulare invasivo

Il carcinoma lobulare invasivo rappresenta circa il 10–15% di tutti i carcinomi mammari invasivi.

Può rimanere asintomatico per lungo tempo a causa delle ridotte dimensioni del tumore; i primi sintomi possono essere l’ingrossamento dei linfonodi ascellari dovuto a lesioni metastatiche. Il carcinoma lobulare invasivo è la causa più frequente di carcinoma mammario multicentrico (può interessare una o entrambe le mammelle).

Malattia di Paget del capezzolo

La malattia di Paget del capezzolo è una forma relativamente rara di cancro al seno che colpisce la cute dell’area areolare e del capezzolo, solitamente associata al carcinoma duttale in situ o al carcinoma duttale invasivo (nell’80–90% dei casi), ma può anche presentarsi in forma isolata.

I principali sintomi della malattia di Paget sono:

• Manifestazioni cutanee:
  • Gonfiore;
  • Iperemia;
  • Condizioni esfoliative;
  • Erosioni ricoperte da croste.
• Appiattimento e retrazione del capezzolo;
• Prurito, bruciore e dolore nella zona del capezzolo;
• Presenza di una massa tumorale densa e palpabile nella regione retroareolare.

Carcinoma mammario infiammatorio

Il carcinoma mammario infiammatorio è una variante relativamente rara di cancro al seno, caratterizzata da un decorso rapidamente aggressivo, coinvolgimento diffuso della mammella e metastasi precoci.

Diversamente da altre forme di cancro al seno, nella variante infiammatoria di solito non è presente una massa palpabile.

I principali sintomi del carcinoma mammario infiammatorio sono:

• Gonfiore e arrossamento della cute della mammella;
• Deformità della mammella;
• Retrazione del capezzolo;
• Evidente sintomo della buccia d’arancia.

Questa variante di cancro al seno richiede una diagnosi differenziale con le lesioni infettive della mammella.

Sarcomi della mammella

I sarcomi della mammella sono tumori mesenchimali rari (circa l’1%) caratterizzati da un decorso aggressivo, rapida crescita tumorale e metastasi precoci, prevalentemente per via ematica.

Lo sviluppo del sarcoma della mammella è legato sia a anomalie genetiche dello sviluppo (sindrome di Li-Fraumeni, neurofibromatosi di tipo 1, poliposi adenomatosa familiare) sia all’esposizione a fattori esterni (contatto prolungato con composti dell’arsenico, cloruro di vinile, agenti alchilanti, conseguenze della radioterapia alla zona toracica nel trattamento di altre neoplasie maligne).

Il sintomo principale del sarcoma della mammella è la presenza di un tumore al seno a crescita rapida e di consistenza densa, che può raggiungere dimensioni gigantesche con la formazione di necrosi tumorale, ulcerazione cutanea, invasione dei tessuti circostanti con sviluppo di sindrome del dolore ed emorragie erosive (in assenza di un trattamento chirurgico tempestivo).

Tumore filloide maligno

Il tumore filloide maligno è un raro tumore fibroepiteliale caratterizzato da crescita rapida, decorso aggressivo e metastasi precoci prevalentemente per via ematica. Può essere un tumore primario oppure svilupparsi da un fibroadenoma filloide della mammella.

Il tumore filloide maligno, così come i sarcomi della mammella, a causa della bassa sensibilità del tumore al trattamento chemioradioterapico, richiede un trattamento chirurgico aggressivo (mastectomia) seguito da controlli regolari.

Diagnosi del cancro al seno

Anamnesi ed esame obiettivo

Quando si raccoglie l’anamnesi medica, è importante tenere presente che l’identificazione di casi di cancro al seno nei parenti stretti è fondamentale per riconoscere le forme familiari della malattia. Per questi pazienti e i loro familiari è indicata la consulenza genetica obbligatoria.

L’esame iniziale comprende l’ispezione e la palpazione della mammella e delle aree di metastasi regionali (regioni ascellare e sopraclaveare).

L’esame inizia in posizione eretta:

• Si valuta la simmetria delle mammelle e la loro mobilità durante il sollevamento e l’abbassamento delle braccia;
• Si valutano eventuali alterazioni cutanee: edema, iperemia, retrazione cutanea, ulcerazione;
• Vengono valutate retrazione del capezzolo ed eventuali secrezioni.

Palpazione:

• In posizione eretta e supina, partendo dai quadranti superiori, in senso orario, entrambe le mammelle vengono palpate per valutare l’eventuale presenza di secrezioni dal capezzolo alla pressione.
• Successivamente si palpano i linfonodi ascellari e sopraclaveari.

L’esame e la palpazione della mammella sono raccomandati a tutte le donne come autoesame mensile, preferibilmente nello stesso giorno del ciclo mestruale (idealmente nella prima fase, tra il 7º e il 10º giorno).

Mammografia

La mammografia è il metodo principale per la diagnosi del cancro al seno, in particolare per le forme non invasive. Segni radiologici:

• Nel carcinoma intraduttale in situ, la caratteristica radiologica tipica è la presenza di microcalcificazioni raggruppate. Durante la duttografia, i principali segni sono la deformazione dei dotti e il cosiddetto sintomo di “amputazione” (interruzione improvvisa del dotto a causa dell’ostruzione tumorale).
• Il principale segno radiologico del carcinoma mammario infiltrante è la presenza di una massa di forma irregolare senza confini netti, con struttura eterogenea, densità elevata (superiore al tessuto mammario), associata a strie radiali e gruppi di microcalcificazioni nel tumore e nelle aree adiacenti, nonché edema cutaneo.

Ecografia

L’ecografia, insieme alla mammografia, è uno dei principali metodi di imaging dei tumori della mammella.

I principali segni ecografici delle neoplasie mammarie maligne sono:

• Presenza di una massa ipoecogena con margini irregolari e poco definiti;
• Struttura eterogenea che può generare un’ombra acustica posteriore;
• La dimensione verticale è solitamente uguale a quella orizzontale;
• Presenza di flusso sanguigno allo studio Doppler.

Risonanza Magnetica (RM)

La risonanza magnetica (RM) viene utilizzata come metodica di approfondimento diagnostico.

La RM è raccomandata come metodo di screening annuale per le pazienti ad alto rischio di sviluppare cancro al seno (portatrici di mutazioni genetiche, in particolare BRCA1 e BRCA2).

Inoltre, la RM consente la visualizzazione dei tumori intraduttali privi di calcificazioni, il che è difficile da ottenere con l’ecografia e la mammografia.

I sintomi patognomonici del cancro al seno alla RM sono:

• Confini indistinti del tumore;
• Margini appuntiti del tumore;
• Accumulo di mezzo di contrasto irregolare.

Biopsia mediante agoaspirato

La biopsia mediante agoaspirato (FNA) viene utilizzata principalmente per verificare la presenza di metastasi nei linfonodi regionali. La biopsia mediante agoaspirato (FNA) dei tumori della mammella è attualmente meno preferita rispetto alla biopsia con ago tranciante, poiché richiede la valutazione del tipo morfologico del tumore prima di un trattamento specifico, e viene eseguita raramente.

Biopsia con ago tranciante

La biopsia con ago tranciante di un tumore al seno consente di determinare il tipo morfologico del tumore, consentendo di pianificare il trattamento specifico in modo personalizzato con la massima efficacia prevedibile.

La biopsia con ago tranciante, con valutazione dello stato dei recettori del tumore (recettori per estrogeni e progesterone, HER2/neu e Ki-67), è eseguita per decidere in merito alla chemioterapia neoadiuvante ed è obbligatoria prima di iniziare un trattamento specifico.

Principi fondamentali del trattamento del cancro al seno

Il trattamento del cancro al seno si basa sulla determinazione del tipo morfologico del tumore, sulla sua sensibilità ai diversi tipi di terapia e sull’estensione del processo tumorale. Comprende chirurgia, chemioterapia, terapia ormonale, terapie mirate, radioterapia.

Terapia chirurgica

Il trattamento chirurgico rappresenta una delle fasi principali della terapia delle neoplasie mammarie maligne. Può essere eseguito come prima fase del trattamento specifico oppure dopo cicli di chemioterapia neoadiuvante.

Il trattamento chirurgico è indicato per tutte le pazienti con tumore resecabile e in assenza di metastasi a distanza. Le pazienti con carcinoma mammario avanzato possono essere sottoposte a mastectomia palliativa (in caso di rischio di sanguinamento o per motivi igienico-sanitari).

Attualmente, il trattamento chirurgico di riferimento per il cancro al seno è la resezione curativa (lumpectomia) con biopsia del linfonodo sentinella in presenza di metastasi clinicamente non rilevabili o con dissezione dei linfonodi ascellari in presenza di metastasi clinicamente rilevabili.

Quando si esegue un intervento chirurgico conservativo al seno, è obbligatorio eseguire un esame morfologico intraoperatorio dei margini di resezione per verificare l’eventuale presenza di tumore. In caso di margine positivo, è indicata una nuova dissezione fino all’ottenimento di un margine negativo oppure la mastectomia (quando non è tecnicamente possibile ottenere un margine negativo).

Nelle pazienti con lesioni multicentriche, microcalcificazioni diffuse nella mammella e carcinoma mammario infiammatorio, è indicata la mastectomia con biopsia del linfonodo sentinella oppure dissezione dei linfonodi ascellari.

Nelle pazienti portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, a cui è già stato diagnosticato un cancro al seno, è ragionevole considerare la mastectomia bilaterale a causa dell’alto rischio di sviluppo del cancro nella seconda mammella.

La ricostruzione mammaria può essere eseguita sia contestualmente alla rimozione del tumore sia in un secondo momento, dopo il completamento del trattamento specifico. Attualmente non esistono prove che dimostrino un’associazione tra il rischio di recidiva della malattia e il momento in cui viene eseguito l’intervento ricostruttivo, pertanto è possibile raccomandare la mastoplastica in un unico stadio per migliorare la qualità della vita delle pazienti di sesso femminile. La mastoplastica differita può essere raccomandata quando sono necessarie protesi e si prevede una radioterapia nel periodo postoperatorio, poiché ciò aumenta il rischio di contrattura (fibro)capsulare.

Trattamento chemioterapico

La chemioterapia può essere eseguita sia prima dell’intervento (terapia neoadiuvante) che dopo l’intervento (terapia adiuvante) per ottenere risultati terapeutici migliori.

Chemioterapia adiuvante

La somministrazione della chemioterapia adiuvante (ACT) dopo il trattamento chirurgico curativo è determinata dal tipo morfologico del tumore e dall’estensione della malattia.

Nel tumore di tipo Luminal A, oltre alla terapia ormonale, la chemioterapia è prescritta in caso di malattia estesa (pT>=3, pN>=2), basso grado di differenziazione tumorale (G3), pazienti di età inferiore a 35 anni con marcata invasione linfovascolare e alto rischio di recidiva. Lo schema standard di ACT prevede 4 cicli di AC (doxorubicina + ciclofosfamide) e 6 cicli di CMF (ciclofosfamide + metotrexato + fluorouracile).

Nel tipo Luminal B con stato HER2-negativo sono indicate la terapia ormonale e l’ACT con antracicline (doxorubicina) e taxani (paclitaxel, docetaxel).

Nel tipo Luminal B con stato HER2-positivo sono indicate l’ACT (antracicline, taxani), la terapia ormonale e la terapia anti-HER2/neu.

Nel carcinoma mammario non luminale HER2-positivo sono indicati cicli di chemioterapia con antracicline e taxani in associazione alla terapia anti-HER2/neu.

Nel carcinoma mammario triplo negativo sono indicati cicli di chemioterapia con antracicline e taxani. È possibile utilizzare farmaci a base di platino nelle pazienti con mutazione BRCA1.

Chemioterapia neoadiuvante

La chemioterapia neoadiuvante (NACT) nei tumori primari resecabili consente di migliorare la prognosi, creare le condizioni per interventi conservativi della mammella e, in alcuni casi, ottenere una regressione patomorfologica completa del tumore; nei tumori primari non resecabili, in caso di buona risposta al trattamento, può rendere il tumore resecabile.

I cicli di NACT vengono eseguiti fino alla stabilizzazione del processo o fino alla regressione completa del tumore. In genere si prescrivono 6–8 cicli, con valutazione dell’efficacia ogni 2 cicli. Se dopo i primi due cicli non si riscontrano effetti, è possibile modificare il regime di NACT o procedere al trattamento chirurgico.

Nelle pazienti con carcinoma mammario di tipo Luminal A può essere prescritta, in alcuni casi, la terapia ormonale come trattamento neoadiuvante per un periodo di 4–8 mesi, con monitoraggio costante dell’efficacia terapeutica.

Terapia ormonale

La terapia ormonale adiuvante è indicata per tutte le pazienti con tumori ormono-dipendenti (Luminal A, Luminal B) e può essere somministrata immediatamente dopo il trattamento chirurgico (in assenza di indicazioni per la chemioterapia) o dopo cicli di chemioterapia adiuvante. La terapia ormonale può essere associata alla radioterapia e alla somministrazione di farmaci mirati (terapie target). La scelta dei farmaci e la durata della terapia ormonale dipendono dall’età della paziente (premenopausa o postmenopausa) e dalla presenza di comorbilità o fattori di prognosi sfavorevole.

I fattori di prognosi sfavorevole includono:

• Età inferiore a 35 anni;
• T3–4 e/o coinvolgimento di 4 o più linfonodi ascellari;
• Tumori a basso grado di differenziazione (G3);
• Stato HER2/neu-positivo;
• Ki-67 elevato;
• Evidente invasione linfovascolare.

Il farmaco di prima linea della terapia ormonale è il tamoxifene, che può essere prescritto sia in premenopausa sia in postmenopausa. La durata minima della somministrazione è di 5 anni e, in presenza di almeno un fattore di prognosi sfavorevole, è di 10 anni (oppure somministrazione di tamoxifene per 5 anni, seguita dal passaggio agli inibitori dell’aromatasi per 5 anni, a condizione che la funzione ovarica sia bloccata/compromessa).

L’uso del tamoxifene è associato a un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche e iperplasia endometriale, fino allo sviluppo di carcinoma endometriale. Le pazienti trattate con tamoxifene devono sottoporsi a ecografia pelvica transvaginale per valutare lo spessore e la struttura dell’endometrio prima di iniziare la terapia e ogni tre mesi durante il trattamento.

Nelle pazienti in premenopausa ad alto rischio di recidiva tumorale, è indicata l’ovariectomia bilaterale oppure la somministrazione di analoghi dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), in associazione al tamoxifene.

Gli inibitori dell’aromatasi sono controindicati in presenza di funzione ovarica preservata e possono essere somministrati alle pazienti in menopausa o dopo il blocco/fallimento della funzione ovarica. Quest’ultima condizione può essere ottenuta mediante ovariectomia bilaterale oppure mediante somministrazione di GnRH sotto controllo dei livelli di FSH ed estradiolo per l’intera durata della terapia ormonale. Gli inibitori dell’aromatasi possono essere somministrati 6-8 settimane dopo la prima somministrazione di GnRH, a condizione che siano stati raggiunti livelli menopausali di FSH ed estradiolo.

L’assunzione di inibitori dell’aromatasi aumenta il rischio di osteoporosi. A questo proposito, a queste pazienti viene prescritta vitamina D in dosi da 800 a 2000 UI al giorno, calcio in dosi da 1300 mg al giorno con monitoraggio periodico della densità minerale ossea (densitometria).

Alle pazienti in menopausa può essere raccomandata la somministrazione endovenosa di acido zoledronico 4 mg due volte l’anno per 3-5 anni, al fine di prevenire l’osteoporosi e ridurre il rischio di progressione tumorale.

Radioterapia

La radioterapia viene eseguita in aggiunta agli interventi conservativi della mammella oppure in presenza di un tumore primario di dimensioni superiori a 5 cm, indipendentemente dall’estensione dell’intervento chirurgico, così come in caso di 4 o più metastasi ai linfonodi ascellari.

La radioterapia nei pazienti sottoposti a cicli di chemioterapia adiuvante deve essere iniziata entro 3-4 settimane dalla fine del trattamento, ma non oltre 6 mesi dall’intervento chirurgico. Le pazienti per le quali la chemioterapia adiuvante non è indicata devono iniziare la radioterapia entro le prime 8 settimane dopo l’intervento chirurgico.

I protocolli di radioterapia vengono determinati individualmente, in base al tipo morfologico del tumore, all’estensione della malattia e alla presenza di fattori prognostici sfavorevoli.

Terapie mirate

Le terapie mirate sono indicate per le pazienti HER2/neu-positive. Il trastuzumab è prescritto alla dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane (prima dose 8 mg/kg) oppure 2 mg/kg (prima dose 4 mg/kg) ogni settimana per 1 anno. Il trastuzumab può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 600 mg ogni 3 settimane, indipendentemente dal peso corporeo della paziente.

A causa della cardiotossicità del farmaco, le pazienti sottoposte a terapie mirate devono sottoporsi a ecocardiografia con monitoraggio della funzione contrattile cardiaca ogni 3 mesi.

Una controindicazione alla somministrazione di trastuzumab è la riduzione della contrattilità miocardica (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50%).

La somministrazione di inibitori CDK4/6 (ameciclib, palbociclib, ribociclib) in combinazione con terapia antiestrogenica può essere raccomandata nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali che abbia mostrato progressione dopo la terapia endocrina, oppure per pazienti ad alto rischio di progressione tumorale.

La somministrazione di inibitori PARP adiuvanti (olaparib) è approvata nell’Unione europea come terapia adiuvante per le pazienti con carcinoma mammario precoce HER2/neu-negativo ad alto rischio portatrici di mutazioni dei geni BRCA. L’olaparib può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con terapia ormonale se le pazienti hanno già ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante.

Trattamento dei sarcomi della mammella

Il trattamento dei sarcomi della mammella si basa principalmente sulla chirurgia curativa. L’estensione chirurgica preferita è la mastectomia, a causa della rapida crescita e della natura aggressiva della malattia. Le metastasi linfogene non sono tipiche, pertanto la dissezione dei linfonodi in assenza di metastasi clinicamente rilevabili non è giustificata.

La radioterapia è inefficace a causa della radioresistenza dei tumori mesenchimali e viene eseguita sull’area del focolaio tumorale primario per ridurre il rischio di recidiva nei casi in cui l’intervento effettuato sia stato curativo.

Lo standard della chemioterapia consiste nella somministrazione di schemi contenenti antracicline in combinazione con cisplatino. Sono possibili i seguenti schemi di polichemioterapia: CYVADIK (ciclofosfamide + vincristina + doxorubicina + dacarbazina), AP (doxorubicina + cisplatino), PC (cisplatino + ciclofosfamide).

La terapia ormonale non è utilizzata a causa dell’assenza di recettori per estrogeni e progesterone nel tumore.

I principi di trattamento del tumore filloide maligno sono simili a quelli dei sarcomi della mammella.

Prognosi

La prognosi di sopravvivenza nel cancro al seno dipende dal tipo morfologico del tumore, dall’estensione della malattia (stadio) al momento della diagnosi e dalla presenza di fattori prognostici sfavorevoli.

Dopo il completamento del trattamento specifico, le pazienti devono essere controllate ogni 3 mesi nel primo anno, ogni 6 mesi dal secondo al quinto anno e successivamente una volta l’anno per tutta la vita.

Il tasso medio di sopravvivenza libera da progressione a 5 anni è dell’80–98% per lo stadio I, del 51–91% per lo stadio II, del 10–50% per lo stadio III e inferiore al 10% per lo stadio IV.