Tumori cerebrali: eziologia, classificazione, sintomi, diagnosi e trattamento

I tumori cerebrali rappresentano un gruppo eterogeneo di neoformazioni che originano da varie cellule del sistema nervoso centrale (SNC) o che compaiono a seguito di metastasi provenienti da altri organi (spesso polmoni, mammella e rene, nel caso del melanoma). In base alla loro localizzazione e alle caratteristiche di crescita, i tumori possono causare sintomi cerebrali generali o sintomi neurologici focali, determinati dalla compressione, dall’infiltrazione dei tessuti e dall’aumento della pressione intracranica (PIC).

Eziologia

Nella maggior parte dei casi, i tumori cerebrali si manifestano in modo sporadico (casuale).

In rari casi, si osservano sindromi genetiche (ereditarie) quali la neurofibromatosi, la sindrome di Li-Fraumeni e altre malattie.

Il principale fattore di rischio comprovato è la radiazione ionizzante (le dosi elevate di radiazione).

Epidemiologia

L’incidenza annuale dei tumori primari del cervello e del sistema nervoso centrale (SNC) è di circa 25 casi per 100.000 persone all’anno. Tenendo conto di tutti i tumori cerebrali (primari e metastatici), l’incidenza annuale supera 45 casi ogni 100.000 persone.

Circa il 30% dei tumori primari, ovvero non metastatici, è maligno, mentre la parte restante include tumori benigni.

Nei pazienti di età inferiore ai 40 anni, i tumori primari sono più frequenti e hanno prevalentemente un basso grado di malignità.

I tumori primari più frequenti sono i meningiomi (per oltre il 90% benigni) e i tumori gliali (per oltre l’80% maligni).

Dopo 40 anni, i tumori metastatici sono al primo posto (oltre il 50% dei casi), seguiti dal glioblastoma, il tumore maligno del cervello che rappresenta il 50% di tutti i tumori gliali.

Nei bambini,i tumori del SNC sono la principale causa di mortalità oncologica.
I gliomi (più frequentemente l’astrocitoma pilocitico, benigno, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni >90%) rappresentano il gruppo istologico più comune nei bambini; seguono i medulloblastomi (il tumore del SNC maligno di origine embrionale più frequente in età pediatrica, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 60–80% nei pazienti a rischio standard), gli ependimomi, i glioblastomi, i craniofaringiomi, i tumori germinali e altri tipi di neoplasie.

Anatomia

Rispetto al tentorio del cervelletto

Rispetto al tentorio del cervelletto (lat. tentorium cerebelli), i tumori si suddividono in sopratentoriali e infratentoriali.

I tumori sopratentoriali

I tumori sopratentorialisi localizzano sopra il tentorio del cervelletto, ovvero negli emisferi cerebrali, nei nuclei basali, nel chiasma ottico e nei ventricoli laterali e nel III ventricolo. Queste neoplasie rappresentano circa il 70-80%dei casi di tumore nei pazienti adulti.

Esempi:

• glioblastoma;
• astrocitoma;
• oligodendroglioma;
• adenoma ipofisario;
• meningioma localizzato nella zona frontale o parietale, ecc.

Tumori infratentoriali

I tumori infratentoriali (sotto il tentorio) si localizzano nella fossa cranica posteriore: nel cervelletto, nel tronco encefalico o nel IV ventricolo. Si osservano prevalentemente nei bambini (fino al 60-70% dei tumori pediatrici).

Esempi:

• astrocitoma pilocitico del cervelletto;
• medulloblastoma;
• ependimoma del IV ventricolo;
• schwannoma vestibolare;
• meningioma dell’angolo pontocerebellare;
• emangioblastoma, ecc.

Rispetto al parenchima cerebrale

Rispetto al parenchima cerebrale (struttura assiale o centrale del SNC), i tumori possono essere suddivisi in extraassiali e intraassiali (dal latino axis, «asse»).

Questi termini descrivono non solo la localizzazione, ma anche la biologia della crescita, il comportamento clinico e la strategia di trattamento dei tumori. Tumori extraassiali sono generalmente benigni, mentre quelli intraassiali sono infiltrativi e maligni.

Tumori extraassiali

I tumori extraassiali si sviluppano al di fuori del parenchima cerebrale, ma all’interno del cranio. Questi tumori spesso comprimono il cervello, ma non tendono a infiltrarlo.

Esempi:

• tumori delle membrane cerebrali (meningioma);
• tumori dei nervi cranici (schwannoma);
• tumori delle ossa alla base del cranio (cordoma), ecc.

Tumori intraassiali

I tumori intraassiali si sviluppano all’interno della sostanza cerebrale, originando dal tessuto cerebrale, più frequentemente dalle cellule gliali (astrociti, oligodendrociti e cellule ependimali). Esempi:

• glioblastoma;
• astrocitoma;
• ependimoma, ecc.

Classificazione dei tumori cerebrali

La più recente classificazione dell’OMS del 2021 (WHO CNS 2021) pone l’accento sulle caratteristiche molecolari e genetiche, oltre a quelle istologiche.

La classificazione si basa su un principio a tre livelli:

1. istologia: morfologia cellulare e architettura del tumore,
2. immunoistochimica: espressione proteica (GFAP, p53, ATRX, Ki-67, ecc.),
3. marcatori molecolari: IDH1/2, 1p/19q, TP53, ATRX, H3, BRAF, CDKN2A/B, EGFR, TERT, ecc.

Ad esempio, per determinare la diagnosi, la prognosi e la risposta alla terapia in caso di tumori gliali, vengono esaminati i seguenti parametri:

• mutazioni al gene IDH1/2 (mutazione IDH = prognosi più favorevole);
• 1p/19q codelezione (presente = prognosi più favorevole);
• ATRX (rilevanza diagnostica e prognostica);
• TP53 (gene mutato = prognosi più grave);
• MGMT (metilazione del gene = risposta positiva alla terapia con la temozolomide);
• espressione VEGF(elevata = è opportuno aggiungere bevacizumab), ecc.

Il passaggio alla classificazione molecolare consente una maggiore precisione nella classificazione dei tumori, una previsione più accurata dell’andamento clinico della malattia e una personalizzazione del trattamento (scelta della chemioterapia, previsione della risposta alla terapia, determinazione dell’opportunità di intervento chirurgico o radioterapia).

Manifestazioni cliniche dei tumori cerebrali

I sintomi cerebrali generali includono:

• cefalea: presente nel 50-70% dei pazienti. Spesso è bilaterale, sordo, peggiora con la tosse, la flessione del capo, di notte o al mattino;
• convulsioni: presenti nel 50-80% dei casi di tumori primari, soprattutto nelle neoplasie a crescita lenta (gliomi a basso grado) e nelle metastasi; spesso focali;
• disturbi cognitivi: apatia, riduzione della memoria e alterazioni dell’umore;
• aumento della pressione intracranica (PIC): la triade classica comprende cefalea, nausea nonché edema del disco ottico (papilledema).

I sintomi focali neurologici sono:

• debolezza del viso o dell’arto: più spesso è dovuta a lesioni della corteccia nella zona motoria; è possibile la reversibilità con l’assunzione di glucocorticoidi;
• disturbi della sensibilità: deficit sensoriale non corrisponde ai dermatomi;
• afasia (difficoltà nella produzione o nella comprensione del linguaggio): in caso di lesione dell’emisfero dominante, soprattutto nelle aree di Broca e di Wernicke;
• disturbi visivi: emianopsie in caso di lesione del tratto ottico, diplopia o riduzione dell’acuità visiva;
• cambiamenti della personalità: più frequenti in caso di localizzazione del tumore nel lobo frontale.

Nei bambini, i sintomi dipendono dall’età, dalla localizzazione e dalla biologia del tumore. Spesso le manifestazioni sono non specifiche, il che rende difficile una diagnosi precoce.

Indicazioni alla neuroimmagine (RM o CT) nei bambini con sospetto tumore del SNC:

• cefalea persistente da >4 settimane, soprattutto se associata a vomito mattutino, alterazioni dello stato di coscienza o nei bambini di età inferiore ai 4 anni;
• nuovi sintomi neurologici o sintomi in progressione (convulsioni, debolezza, disturbi della coordinazione e alterazioni visive);
• strabismo, riduzione dell’acuità visiva e papilledema;
• regresso delle capacità motorie e disturbi della deambulazione;
• macrocefalia (aumento della circonferenza cranica), soprattutto se associata ad altri sintomi.

Diagnosi di tumori cerebrali

La diagnosi di tumori cerebrali si basa sull’impiego integrato di tecniche di neuroimmagine di ultima generazione, sulla verifica istologica e molecolare, nonché su esami aggiuntivi in caso di eziologia sconosciuta o di sospetto di decorso atipico.

Neuroimmagine

• RM con mezzo di contrasto: un metodo di scelta per l’identificazione e la caratterizzazione dei tumori cerebrali; consente di valutare le dimensioni, la localizzazione, l’estensione intracranica, la vascolarizzazione, la presenza di necrosi e le margini di infiltrazione;
• TC encefalo: indicata in situazioni di emergenza o in presenza di controindicazioni alla RM.

I segni tipici includono:

• glioblastoma: accumulo eterogeneo del mezzo di contrasto, necrosi centrale, edema e margini irregolari;
• gliomi a basso grado: iperintensità nelle sequenze T2/FLAIR, assenza di aumento del contrasto e crescita infiltrativa;
• metastasi: lesioni rotonde, ben delimitate e spesso multiple, con edema perifocale;
• meningioma: origina dalle meningi (base del cranio, volta cranica, falce del cervello, tentorio del cervelletto), aumento omogeneo dopo la somministrazione del contrasto;
• linfoma primitivo del SNC: aumento omogeneo dopo la somministrazione del contrasto, spesso sequenze pesate in diffusione (DWI), localizzazione prevalentemente periventricolare.

Biopsia

L’esame viene eseguito in modalità stereotassica o nel corso di un intervento chirurgico per la conferma diagnostica e la profilazione molecolare (IDH, 1p/19q, MGMT, TP53, BRAF, H3K27, ecc.).

In caso di sospetto di linfoma, si consiglia di interrompere il trattamento con glucocorticoidi (se clinicamente fattibile) prima della biopsia, poiché l’uso di questi farmaci può causare una riduzione temporanea (regressione) della massa tumorale.

Metodi diagnostici aggiuntivi

• PET-TC, spettroscopia RM e RM perfusionale: queste tecniche vengono utilizzate in caso di eziologia sconosciuta (per distinguere un tumore da un ascesso o da processi demielinizzanti, ecc.).
• puntura lombare: indicata in caso di coinvolgimento delle meningi, sospetto di meningite, encefalite, encefalopatia multifocale progressiva o linfoma. Non è indicata in caso di marcata ipertensione intracranica.

Diagnosi differenziale

Obiettivi:

1. distinguere un tumore da processi non neoplastici (infezioni, demielinizzazione e patologie vascolari);
2. determinare se la lesione è primaria o metastatica;
3. precisare l’istotipo, il sottotipo molecolare e il grado di malignità del tumore;
4. escludere la radionecrosi o l’ascesso post-trattamento.

Aneurisma

Mal di testa improvviso, alla TC/RM con mezzo di contrasto (massa vascolare, all’angiografia), arteria dilatata, emorragia subaracnoidea.

Ictus

Insorgenza improvvisa, deficit neurologico focale, area ischemica visibile alla risonanza magnetica DWI/ADC (restrizione della diffusione), più spesso localizzata nei bacini vascolari.

Encefalite

Insorgenza subacuta, febbre, confusione e convulsioni (nessuna massa focale). Alla risonanza magnetica, i cambiamenti sono solitamente diffusi, spesso nei lobi temporali (ad esempio nell’encefalite erpetica), senza effetto massa.

Tumore cerebrale primario

Insorgenza graduale, sintomi neurologici focali, convulsioni, cefalea. Alla RM si osserva solitamente una lesione infiltrativa o solida, con edema, effetto massa e accumulo eterogeneo del mezzo di contrasto.

Metastasi

Spesso multiple, cortico-subcorticali (al confine tra sostanza grigia e bianca), con edema marcato e aumento di contrasto anulare ben definito; anamnesi di malattia oncologica.

Linfoma del sistema nervoso centrale

Alla RM si osserva un aumento omogeneo e la localizzazione nelle strutture profonde del cervello, soprattutto nei pazienti immunodepressi. Elevata restrizione della diffusione (DWI+), possibile rapida regressione dopo somministrazione di steroidi, perciò è importante evitarli prima della biopsia.

Ascesso cerebrale

Spesso febbre, leucocitosi e un focolaio di infezione (otite media, sinusite, batteriemia). Alla RM può simulare un tumore, ma mostra una chiara restrizione della diffusione (DWI+). La spettroscopia RM rivela aminoacidi/metaboliti specifici.

Necrosi da radiazioni

Si manifesta mesi o anni dopo la radioterapia e può simulare una recidiva tumorale. Distinguibile mediante perfusione RM e TEP (necrosi significa ipoperfusione, ipometabolismo), può diminuire con gli steroidi.

Sclerosi multipla

Età giovane, lesioni multifocali nella sostanza bianca, iperintense in FLAIR senza effetto massa o contrasto; decorso clinico ricorrente, con remissioni, spesso nei giovani.

Trombosi del seno cavernoso

Insorgenza acuta con cefalea (spesso unilaterale), gonfiore delle palpebre, oftalmoplegia e peggioramento della vista. La risonanza magnetica/venografia rivela la presenza di trombi nei seni venosi. Spesso si verificano infezioni delle zone facciali, nasali e sinusali.

Cefalea a grappolo

Dolore acuto intorno all’occhio, lacrimazione, rinorrea; dura pochi minuti, si ripete in serie, non è accompagnata da deficit neurologici. Nessun cambiamento strutturale alla RM.

Idrocefalo idiopatico

Spesso negli anziani si manifesta una triade di sintomi (disturbi dell’andatura, demenza, incontinenza urinaria), possono esserci mal di testa e nausea, mentre nella RM si riscontra dilatazione ventricolare senza masse focali.

Disturbi metabolici

Provoca sintomi diffusi piuttosto che focali (confusione, convulsioni, tremori), senza masse focali nella RM. Gli esami generali (glucosio, sodio, enzimi epatici, creatinina, urea, ecc.) aiutano a identificare la causa.

Trattamento dei tumori cerebrali

Glucocorticoidi

• Vengono somministrati per trattare i sintomi dell’edema cerebrale e dell’aumento della pressione intracranica (dexametasone 8-16 mg/giorno, da assumere 4 mg ogni 6 ore).
• È sconsigliato un uso prolungato a causa del rischio di sviluppare complicanze (infezioni, diabete mellito, osteoporosi) e della possibile riduzione della sopravvivenza nei pazienti affetti da glioblastoma.
• Sono controindicati prima della biopsia in caso di sospetto linfoma (il dexametasone può ridurre temporaneamente le dimensioni del tumore).

Anticonvulsivanti

• Vengono prescritti solo in caso di crisi convulsive. La terapia iniziale di scelta è il levetiracetam.
• Prevenzione preoperatoria solo secondo le indicazioni.

Terapia chirurgica

• La biopsia e la resezione parziale o totale sono indicate per tumori accessibili, sintomatici, con diagnosi incerta o in caso di scompenso acuto.
• Le tecnologie avanzate, come la tractografia preoperatoria con RM, la neuronavigazione, la RM e l’ecografia intraoperatoria del cervello, il microscopio chirurgico e la navigazione fluorescente, aumentano significativamente la radicalità e la sicurezza dell’intervento.

Radioterapia e terapia antitumorale farmacologica

• La radioterapia raddoppia la sopravvivenza postoperatoria dei pazienti affetti da gliomi maligni.
• La radioterapia stereotassica o la radiochirurgia (SRS) agiscono sui tumori delimitati, poco accessibili o resistenti alla radiazione, e spesso portano al controllo locale stabile (la crescita del tumore si ferma).
• La radioterapia e la terapia farmacologica antitumorale possono essere impiegate in base al tipo di tumore:
  • glioblastoma: chirurgia + radioterapia + temozolomide. La mediana di sopravvivenza è pari a 12-18 mesi.
  • linfoma del SNC: biopsia + chemioterapia ad alte dosi con metotrexato ± radioterapia.
  • metastasi: SRS o chirurgia aperta (craniotomia) in caso di focolai singoli (a volte in associazione con SRS non adiuvante) + a volte terapia mirata e immunoterapia. Nelle metastasi multiple o nei processi non operabili, si ricorre alla SRS o all’irradiazione del cervello intero.
  • meningiomi: osservazione (per le lesioni piccole e asintomatiche), chirurgia e/o radioterapia (SRS).
  • schwannomi e neurofibromi: osservazione, chirurgia o SRS.

Ogni anno le opzioni di terapia farmacologica per i tumori benigni e maligni aumentano, tuttavia i metodi principali di trattamento rimangono la resezione chirurgica e la radioterapia.

Caratteristiche del trattamento dei tumori del SNC nei bambini

• La resezione chirurgica è una tecnica di trattamento principale e primaria (salvo per i gliomi staminali diffusi e alcune neoplasie del tratto ottico). Gli interventi di derivazione liquorale vengono spesso effettuati per controllare l’ipertensione intracranica, in presenza di segni di idrocefalia.
• La radioterapia viene impiegata in base all’istologia e all’età del paziente (di solito viene evitata nei bambini di età inferiore ai tre anni, in quanto potrebbe causare alterazioni neurocognitive).
• La chemioterapia viene utilizzata in combinazione con la chirurgia e la radioterapia, soprattutto nei bambini di età superiore ai tre anni affetti da tumori embrionali (come il medulloblastoma), ependimoma e alcuni tipi di glioma. Nei neonati e nei bambini piccoli viene utilizzata per ritardare o sostituire la radioterapia e ridurne la tossicità.

L’approccio moderno al trattamento dei tumori del SNC si basa sull’interazione multidisciplinare, sulla stratificazione molecolare e sulla personalizzazione della terapia.

La radioterapia e la terapia farmacologica (inclusa la terapia mirata e i metodi immuno-oncologici) mostrano sviluppi considerevoli, suscitando speranze per un miglioramento dei risultati terapeutici futuri.

Una diagnosi tempestiva, una scelta appropriata dell’intervento chirurgico e della terapia post-operatoria, nonché una riabilitazione complessa del paziente, sono elementi di cruciale importanza.