Ipotiroidismo: classificazione, quadro clinico, diagnosi e trattamento

L’ipotiroidismo è una condizione patologica caratterizzata da una carenza di ormoni tiroidei (triiodotironina, tiroxina), causata da un danno alla ghiandola tiroidea o da un disturbo nella regolazione centrale dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Classificazione dell’ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è diviso in tipi in base al livello di origine:

• Ipotiroidismo primario causato da un’alterata sintesi di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) da parte della ghiandola tiroidea. È caratterizzato da livelli ridotti di T3 e T4 con elevati livelli di ormone tireostimolante (TSH);
• Ipotiroidismo secondario, che si verifica con una sintesi ridotta di TSH da parte della ghiandola pituitaria. Nell’ipotiroidismo secondario, un deficit di TSH porta a una stimolazione insufficiente della ghiandola tiroidea. Questo tipo di ipotiroidismo è caratterizzato da livelli ridotti di TSH, T3 e T4;
• Ipotiroidismo terziario, derivante da una sintesi insufficiente dell’ormone di rilascio della tireotropina (TRH) da parte dell’ipotalamo, che porta a una carenza di TSH e, di conseguenza, di T3 e T4.

A seconda del momento in cui si manifesta, viene classificato come:

• Ipotiroidismo congenito (rilevato alla nascita);
• Ipotiroidismo acquisito (può svilupparsi a qualsiasi età).

L’ipotiroidismo varia per gravità:

• L’ipotiroidismo subclinico (latente) è caratterizzato da livelli elevati di TSH con livelli normali di tiroxina libera T4 e T3 liberi;
• L’ipotiroidismo manifesto è caratterizzato da elevati livelli di TSH e ridotti livelli di T4 e T3;
• L’ipotiroidismo grave (complicato) è associato allo sviluppo di complicanze, fino al coma mixedematoso.

Cause dell’ipotiroidismo

Le cause dell’ipotiroidismo primario includono:

• Carenza di iodio nella dieta (la causa più comune di ipotiroidismo nel mondo);
• Malattie autoimmuni della ghiandola tiroidea;
• Disgenesi tiroidea;
• Uso di determinati farmaci;
• Chirurgia della ghiandola tiroidea;
• Precedente terapia radiante alla testa e al collo;
• Precedente terapia con iodio radioattivo.

Cause dell’ipotiroidismo secondario:

• Danno alla ghiandola pituitaria a causa di traumi, chirurgia, radioterapia, malattie infettive/infiammatorie, lesioni tumorali o sindrome di Sheehan (necrosi post-partum dell’ipofisi);
• Anomalie dello sviluppo congenite e mutazioni nei geni che codificano la sintesi del TSH.

Cause dell’ipotiroidismo terziario:

• Danno all’ipotalamo a causa di traumi, trattamenti chirurgici o radiologici, compressione tumorale o malattie infiammatorie;
• Mutazioni nei geni responsabili della sintesi del TRH.

Ipotiroidismo congenito: cause, quadro clinico, diagnosi e trattamento

L’ipotiroidismo congenito (IC) è una delle cause prevenibili più comuni di disabilità intellettuale, rendendo estremamente importante la sua diagnosi precoce e l’inizio di un trattamento prima dello sviluppo di deficit neurologici irreversibili.

L’incidenza dell’IC varia secondo diversi autori da 1:3.000 a 1:4.000 neonati. Si osservano differenze in base all’etnia: l’incidenza è più elevata nei bambini latinoamericani e asiatici (rispettivamente 1:1.600 e 1:2.380 casi) e più bassa nei bambini di etnia afroamericana (1:11.000).

Le bambine sono colpite 1,5-2 volte più spesso dei bambini. L’incidenza dell’IC è anche più alta nelle gravidanze multiple, nelle madri più anziane e nei neonati prematuri.

Cause dell’ipotiroidismo congenito

Le cause principali includono:

• Le anomalie congenite della ghiandola tiroidea, quali l’ectopia, l’aplasia, l’ipoplasia e l’agenesia, rappresentano fino all’80% di tutti i casi di ipotiroidismo congenito;
• Difetti nella biosintesi degli ormoni tiroidei causati da mutazioni genetiche (disormonogenesi);
• Anomalie congenite della ghiandola pituitaria e/o dell’ipotalamo (ipotiroidismo secondario e terziario);
• Carenza di iodio;
• Eccessivo apporto di iodio materno che porta a una soppressione temporanea della sintesi degli ormoni tiroidei (effetto Wolff-Chaikoff);
• Trasferimento transplacentare di tioamidi assunte dalla madre durante la gravidanza;
• Trasferimento transplacentare di anticorpi materni che bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei in presenza di malattie autoimmuni della madre (tiroidite di Hashimoto).

Sintomi dell’ipotiroidismo congenito

Nella maggior parte dei casi (oltre l’80%), i sintomi clinici dell’ipotiroidismo congenito si manifestano gradualmente nelle prime sei settimane di vita e, alla nascita, sono poco evidenti o non rilevabili. Ciò è dovuto al trasferimento transplacentare degli ormoni tiroidei materni al feto (circa il 25-50%).

Sintomi precoci

I primi sintomi dell’ipotiroidismo congenito sono i seguenti:

• Grandi fontanelle anteriori e posteriori;
• Letargia nei neonati;
• Ipotonia muscolare;
• Difficoltà di alimentazione;
• Ittero prolungato;
• Costipazioni;
• Ipotermia;
• Pianto debole o rauco.

Sintomi tardivi

In assenza di diagnosi tempestiva e di una terapia adeguata, ai sintomi precoci si uniscono quelli tardivi:

• Lingua grande e larga;
• Gonfiore del viso, delle palpebre, delle labbra;
• Tratti facciali grossolani con ponte nasale infossato a causa dello scarso sviluppo delle ossa facciali;
• Capelli ruvidi, secchi e sfibrati;
• Pelle spessa, secca e fredda come il marmo;
• Ernia ombelicale, gonfiore addominale, diastasi dei muscoli retti addominali dovuta a ipotonia muscolare;
• Iporiflessia;
• Ipotesione;
• Anemia;
• Mixedema con insorgenza di insufficienza respiratoria, caratterizzato da respiro sibilante, congestione nasale e cianosi periorale periodica;
• Disgenesia epifisaria delle articolazioni del ginocchio (ritardo o alterazione nella sequenza di comparsa dei centri di ossificazione, asimmetria);
• Insorgenza della cardiopatia da mixedema, una patologia causata da edema interstiziale, distrofia miocardica e ipopotassiemia intracellulare. Si manifesta con bradicardia, versamento pericardico e toni cardiaci smorzati.
• Sintomi di ritardo psicomotorio e mentale, bassa statura (nei bambini dopo i 5-6 mesi).

Diagnosi dell’ipotiroidismo congenito

Screening neonatale

1. Primario

Il metodo principale per diagnosticare l’ipotiroidismo congenito è lo screening neonatale. Il metodo consiste nel determinare il livello di TSH o T4 a partire da campioni di sangue essiccati su carta da filtro, prelevati nei primi giorni di vita del bambino.

I sistemi di analisi utilizzati nella maggior parte dei paesi misurano i livelli di TSH grazie alla loro semplicità, all’elevata sensibilità e specificità e al basso costo. I valori di riferimento dipendono dai reagenti utilizzati e possono variare. Il metodo utilizzato per determinare il TSH non consente di diagnosticare l’ipotiroidismo secondario e terziario.

La determinazione dei livelli di T4 è un metodo più sensibile, ma non consente di diagnosticare le forme subcliniche di ipotiroidismo. Il metodo di screening ideale, ma più costoso, consiste nella determinazione simultanea dei livelli sia di TSH che di T4.

2. Secondario

Lo screening secondario viene effettuato su alcune categorie di neonati, tra cui:

• Neonati prematuri;
• Neonati con basso peso alla nascita;
• Neonati con patologie somatiche;
• Bambini nati da gravidanze multiple.

Lo screening secondario viene effettuato due settimane dopo quello primario, ovvero nella seconda settimana di vita del bambino.

Metodi diagnostici aggiuntivi

• L’ecografia e la scintigrafia della tiroide permettono la visualizzazione della disgenesia (aplasia, ipoplasia, ectopia);
• La determinazione degli anticorpi anti-TSH può essere utile nella diagnosi dell’ipotiroidismo congenito transitorio causato da malattie autoimmuni della tiroide in età materna;
• La determinazione della tireoglobulina sierica: un livello basso o la sua assenza sono caratteristiche dell’aplasia;
• La concentrazione di iodio nelle urine consente di diagnosticare una carenza o un eccesso di iodio;
• Le radiografie delle articolazioni del ginocchio aiutano a identificare il sintomo patognomonico dell’ipotiroidismo congenito, ovvero la disgenesia epifisaria.

Ulteriori metodi diagnostici aiutano a chiarire le cause dello sviluppo dell’ipotiroidismo congenito, ma non sono determinanti nella scelta della terapia.

Trattamento dell’ipotiroidismo congenito

Il trattamento dell’ipotiroidismo congenito prevede la somministrazione di una terapia ormonale sostitutiva a base di levotiroxina sodica. Il trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo la diagnosi (preferibilmente durante le prime 2 settimane di vita del bambino).

È stato dimostrato che l’inizio precoce della terapia e il mantenimento di livelli normali di fT4 consentono uno sviluppo mentale normale e prevengono gravi complicanze sistemiche (cardiovascolari, respiratorie).

Secondo il Consenso della Società Europea di Endocrinologia Pediatrica, il trattamento viene prescritto sulla base di criteri biochimici:

• Se il TSH in un campione a secco supera i 40 mIU/L, si avvia immediatamente la terapia;
• Se il TSH in un campione a secco è inferiore a 40 mIU/L, è possibile posticipare l’inizio della somministrazione di levotiroxina di 24-48 ore, in attesa dei risultati del TSH sierico e della fT4;
• Se il livello di fT4 nel siero è inferiore al valore normale corrispondente all’età, la terapia viene avviata immediatamente, indipendentemente dal livello di TSH;
• Se il livello di TSH nel siero è superiore a 20 mIU/L, la terapia viene avviata immediatamente, indipendentemente dal livello di fT4;
• Se il livello di TSH nel siero è compreso tra 6 e 20 mIU/L e il livello di fT4 è normale, è opportuno effettuare ulteriori accertamenti per chiarire la diagnosi (è possibile un ipotiroidismo transitorio).

La dose di levotiroxina sodica viene stabilita in base alla gravità dell’ipotiroidismo.

In caso di IC grave, il farmaco viene prescritto alla dose di:

• 10-15 mcg/kg di peso corporeo al giorno per i neonati a termine;
• 8-10 mcg/kg di peso corporeo al giorno per i neonati prematuri nei primi 3 mesi di vita;
• 8-10 mcg/kg di peso corporeo al giorno dai 3 ai 6 mesi;
• 6-8 mcg/kg di peso corporeo al giorno dai 6 ai 12 mesi.

In caso di inizio tardivo della terapia e in presenza di insufficienza cardiaca, la dose iniziale viene ridotta del 50% e aumentata gradualmente fino al livello richiesto, monitorando la fT4 nel siero ogni due settimane.

I livelli di TSH e fT4 vengono monitorati ogni due settimane fino alla loro completa normalizzazione, poi ogni 1-3 mesi fino al compimento di un anno di età. Dall’età di un anno fino ai 3 anni, il monitoraggio viene effettuato ogni 2-4 mesi e, fino al completamento della crescita, ogni 3-12 mesi.

Modifiche alla dose di levotiroxina sodica sono consentite solo sotto il controllo dei livelli sierici di TSH e fT4 e devono mirare a mantenere tali valori entro i limiti normali per l’età.

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Ipotiroidismo acquisito: quadro clinico, diagnosi e trattamento

L’ipotiroidismo acquisito è una diminuzione dei livelli degli ormoni tiroidei che può manifestarsi a qualsiasi età. Si osserva che le donne ne sono colpite più spesso degli uomini e che il rischio di ipotiroidismo aumenta con l’età.

Sintomi dell’ipotiroidismo acquisito

I sintomi clinici dipendono dal grado di gravità dell’ipotiroidismo.

Forma subclinica

Nell’ipotiroidismo subclinico (latente), i sintomi sono di solito assenti o aspecifici. I pazienti riferiscono i seguenti disturbi:

• Maggiore affaticamento;
• Memoria e concentrazione ridotte;
• Sonnolenza;
• Sensazione di debolezza e affaticamento cronico;
• Intolleranza al freddo (sensazione di freddolosità);
• Edema palpebrale;
• Pelle secca;
• Capelli sfibrati;
• Aumento di peso;
• Costipazioni;
• Mialgie e artralgie periodiche;
• Alterazioni del ciclo mestruale nelle donne.

Forma manifesta

L’ipotiroidismo conclamato è caratterizzato da tutti i sintomi sopra citati, che si manifestano in forma più grave. Nei pazienti si manifestano progressivamente:

• Apatia;
• Depressione;
• Demenza;
• Alterazioni della voce (raucedine o asprezza);
• Edema grave delle palpebre e degli arti inferiori (mixedema);
• Alterazioni del ciclo mestruale;
• Libido ridotta;
• Infertilità.

Forma grave

L’ipotiroidismo grave, oltre ai sintomi sopracitati, è caratterizzato da:

• Insufficienza cardiaca cronica;
• Edema grave (mixedema) con formazione di versamenti nelle cavità (pleurite, pericardite, ascite);
• Adenoma ipofisario secondario;
• Disturbi neurologici fino allo sviluppo del coma da mixedema.

Coma mixedematoso

Il coma mixedematoso è una condizione estremamente grave e potenzialmente letale che insorge a seguito di un trattamento inadeguato dell’ipotiroidismo grave o in assenza di trattamento. In assenza di un trattamento adeguato, la mortalità raggiunge l’80%.

I fattori scatenanti possono includere:

• Gravi malattie infettive;
• Patologia somatica associata (malattie del sistema cardiovascolare, patologia neurologica);
• Somministrazione di farmaci come neurolettici, beta-bloccanti, diuretici, barbiturici;
• Stress;
• Traumi o interventi chirurgici.

I sintomi di solito si sviluppano gradualmente. Questa condizione è caratterizzata da:

• Pallore cutaneo;
• Ipotermia;
• Edema grave del viso e degli arti inferiori;
• Ipoglicemia;
• Letargia sempre più intensa;
• Apatia;
• Confusione;
• Comparsa di allucinazioni;
• Convulsioni;
• Rallentamento dei riflessi fino allo sviluppo del coma.

I sintomi a carico dell’apparato cardiovascolare e respiratorio sono caratterizzati da:

• Bradicardia;
• Aritmie;
• Ipotesione;
• Grave dispnea;
• Depressione respiratoria.

Diagnosi dell’ipotiroidismo acquisito

Il metodo principale per diagnosticare l’ipotiroidismo acquisito consiste nella determinazione in laboratorio dei livelli degli ormoni tiroidei nel siero (TSH, fT4 e T3).

Si raccomanda inoltre di effettuare il dosaggio degli anticorpi anti-perossidasi tiroidea (anticorpi anti-TPO) per escludere la presenza di malattie autoimmuni della tiroide.

L’ecografia della tiroide viene utilizzata per la visualizzazione come metodo diagnostico di approfondimento, al fine di individuare le cause dell’ipotiroidismo e valutare lo stato della ghiandola tiroidea.

Trattamento dell’ipotiroidismo acquisito

Terapia ormonale sostitutiva

Il metodo primario di trattamento è la terapia ormonale sostitutiva con sodio levotiroxina.

La dose iniziale raccomandata è di 1,5-1,6 mcg/kg di peso corporeo per i pazienti di età inferiore ai 65 anni e senza patologie cardiovascolari concomitanti.

La dose di levotiroxina viene regolata individualmente in base ai livelli di TSH e T4 libera nel siero ogni 4-8 settimane, fino al raggiungimento dello stato eutiroideo.

Per ridurre al minimo il rischio di scompenso delle patologie vascolari nei pazienti affetti da aritmie cardiache, insufficienza cardiovascolare cronica e in quelli di età superiore ai 65 anni, la terapia con levotiroxina viene avviata a basse dosi, calcolate individualmente, con aumenti graduali sotto il controllo delle condizioni generali del paziente e dei livelli sierici di TSH e T4 fino al raggiungimento dell’eutiroidismo.

Una volta normalizzati i livelli degli ormoni tiroidei, i parametri sopra indicati vengono monitorati ogni 6-12 mesi.

Trattamento del coma mixedematoso

Il trattamento dei pazienti viene effettuato nelle unità di terapia intensiva e rianimazione e comprende i seguenti metodi:

• Terapia ormonale sostitutiva;
• Terapia sintomatica per condizioni potenzialmente letali (normalizzazione della temperatura corporea, correzione dell’ipoglicemia, mantenimento di un adeguato funzionamento dei sistemi cardiovascolare e respiratorio);
• Eliminazione dei fattori che hanno provocato lo sviluppo del coma.