Ipertiroidismo (tireotossicosi): sintomi, cause, diagnosi e metodi di trattamento

L’ipertiroidismo è una condizione patologica dovuta all’iperproduzione degli ormoni tiroidei (tiroxina e triiodotironina).

Nella pratica clinica e nella letteratura medica vengono spesso utilizzati due termini che devono essere distinti:

• L’ipertiroidismo è un aumento della funzione ghiandolare (la causa della condizione).
• La tireotossicosi è una sindrome clinica (complesso sintomatologico) derivante da un eccesso di ormoni tiroidei nel sangue e dai loro effetti tossici sui tessuti dell’organismo.

Classificazione e tipologie della condizione

Gli endocrinologi classificano la patologia in base al livello di insorgenza del disturbo (eziologia) e alla gravità delle manifestazioni cliniche.

Classificazione in base al livello di insorgenza

1. Ipertiroidismo primario. Si verifica più frequentemente. La causa risiede direttamente nella ghiandola tiroidea. Le principali patologie:
   • Morbo di Basedow-Graves (gozzo tossico diffuso);
   • Gozzo multinodulare tossico (malattia di Plummer);
   • Adenoma tossico della ghiandola tiroidea;
   • Tireotossicosi indotta da farmaci (assunzione di amiodarone, preparati a base di litio e/o interferoni).
2. Ipertiroidismo secondario. È una conseguenza dell’iperproduzione dell’ormone tireostimolante (TSH) da parte dell’ipofisi. Si sviluppa in presenza di tumori ormonalmente attivi (adenomi secernenti TSH) o quando l’ipofisi è resistente agli ormoni tiroidei.
3. Ipertiroidismo terziario. È causato da un’alterazione della sintesi dell’ormone di rilascio della tireotropina nell’ipotalamo, che stimola la secrezione di TSH.

Classificazione della tireotossicosi in base alla gravità

La classificazione clinica si basa sui valori di laboratorio e sulla gravità dei sintomi.

Gradi di gravità della tireotossicosi

Eziologia dell’ipertiroidismo primario

1. Morbo di Basedow-Graves (gozzo tossico diffuso)

Il morbo di Basedow-Graves è una malattia di origine autoimmune che determina l’iperfunzione della ghiandola tiroidea. È la causa più frequente di ipertiroidismo; secondo vari autori rappresenta fino al 60-80% di tutti i casi.

Si verifica 7-8 volte più frequentemente nelle donne rispetto agli uomini. L’età media dei pazienti è compresa tra i 20 e i 50 anni, ma può manifestarsi anche negli adolescenti e negli anziani.

Fattori scatenanti:

• Gravidanza e periodo di allattamento;
• Stress emotivo;
• Malattie infettive;
• Eccesso di iodio nella dieta;
• Fumo;
• Assunzione di interferone alfa.

Patogenesi:L’immunoglobulina stimolante la tiroide (TSI), detta anche anticorpi anti-recettori del TSH (TRAb), svolge un ruolo primario. Il TSI si lega ai recettori del TSH sulla membrana dei tireociti e potenzia l’azione degli ormoni tiroidei. Ciò determina sia un aumento della sintesi degli ormoni tiroidei (ipertiroidismo) sia un’iperplasia ghiandolare (accrescimento).

2. Gozzo multinodulare tossico (malattia di Plummer)

La malattia di Plummer è la seconda causa più comune di tireotossicosi. Si sviluppa generalmente in soggetti di età superiore ai 50 anni e più frequentemente nelle donne.

La malattia di Plummer si sviluppa a partire da un gozzo multinodulare non tossico di lunga durata, quando uno o più noduli acquisiscono autonomia funzionale. I noduli iniziano a produrre ormoni in modo incontrollato, sopprimendo la funzione del tessuto sano e riducendo i livelli di TSH.

3. Adenoma tiroideo tossico

L’adenoma tossico è una neoplasia benigna della tiroide (di solito solitaria) dotata di autonomia funzionale dovuta a mutazioni somatiche del gene che codifica il recettore dell’ormone tireostimolante (TSHR).

L’eccessiva produzione di ormoni tiroidei da parte del tumore determina lo sviluppo di ipertiroidismo e sopprime la normale funzione del tessuto tiroideo.

Il quadro clinico è costituito dai sintomi tipici della tireotossicosi, nonché dalla presenza di un singolo nodulo tiroideo palpabile e, nei tumori di grandi dimensioni, visibile.

La diagnosi della malattia comprende la raccolta dell’anamnesi, l’esame obiettivo del paziente, gli esami di laboratorio (determinazione dei livelli sierici di TSH e T4) e le indagini strumentali. La diagnostica ecografica e la scintigrafia vengono utilizzate per visualizzare la formazione. La scintigrafia consente di valutare in modo affidabile l’autonomia funzionale del tumore, che svolge un ruolo decisivo nella formulazione della diagnosi.

L’adenoma tiroideo tossico viene trattato mediante asportazione chirurgica, tramite emitiroidectomia o resezione del lobo tiroideo in cui è presente il tumore.

4. Tireotossicosi farmacologica (indotta da farmaci)

La tireotossicosi farmacologica o indotta da farmaci è una patologia endocrina in cui l’iperproduzione di ormoni tiroidei è causata dall’assunzione di determinati farmaci.

La prevalenza dell’ipertiroidismo indotto da farmaci non è nota con certezza. Secondo diversi autori, varia dall’1,4% al 64% con l’assunzione di amiodarone, dal 14,8% al 33% con l’assunzione di alemtuzumab e fino all’1,7% con i preparati a base di litio.

L’ipertiroidismo indotto da farmaci può svilupparsi in seguito all’assunzione dei seguenti farmaci:

• Sovradosaggio di tiroxina o preparati a base di iodio;
• Amiodarone;
• Alemtuzumab;
• Inibitori delle tirosin-chinasi;
• Interferoni;
• Preparati a base di litio;
• Prostaglandine.

I meccanismi alla base dello sviluppo della tireotossicosi indotta da farmaci possono variare a seconda del farmaco, ma alla base vi sono solitamente disturbi autoimmuni e danni tossici ai tireociti.

I fattori di rischio per lo sviluppo della tireotossicosi indotta da farmaci includono:

• Patologia tiroidea concomitante (ad es. tiroidite autoimmune cronica) all’inizio dell’assunzione di farmaci che inducono ipertiroidismo;
• Anamnesi positiva per patologie tiroidee (ad es. tiroidite postpartum);
• Familiarità aggravata per patologie tiroidee;
• Sesso femminile.

Il quadro clinico è sovrapponibile a quello di altre forme di ipertiroidismo, ma la comparsa dei sintomi è associata all’assunzione di determinati farmaci.

Nella diagnosi della tireotossicosi indotta da farmaci, un ruolo chiave è svolto dai dati anamnestici, in particolare dall’assunzione di farmaci che inducono lo sviluppo dell’ipertiroidismo, nonché dagli esami di laboratorio e strumentali.

I principali metodi di trattamento:

1. Sospensione dei farmaci che hanno provocato lo sviluppo della tireotossicosi (se possibile);
2. Terapia farmacologica tireostatica e sintomatica (beta-bloccanti);
3. Trattamento chirurgico mediante tiroidectomia qualora la terapia non chirurgica non risulti efficace.

Quadro clinico e sintomi

Indipendentemente dalla causa dell’aumento dei livelli ormonali, si sviluppa il quadro sintomatologico generale della tireotossicosi:

• Sistema cardiovascolare: tachicardia (FC > 90 battiti/min), aritmie (spesso fibrillazione atriale), aumento della pressione sistolica e riduzione della pressione diastolica (incremento della pressione differenziale).
• Sistema nervoso: labilità emotiva (ansia, eccessiva eccitabilità, lacrimazione facile), tremore fine delle dita con le mani tese e disturbi del sonno.
• Metabolismo: perdita di peso progressiva (pur mantenendo l’appetito o addirittura aumentandolo), debolezza muscolare e affaticamento rapido.
• Termoregolazione: aumento della sudorazione, intolleranza al caldo, cute costantemente umida e calda e temperatura subfebbrile.
• Alterazioni locali: ingrossamento diffuso o nodulare della ghiandola tiroidea (gozzo).

Sintomi specifici del morbo di Basedow-Graves

Oltre ai segni generali della tireotossicosi, è caratteristica la presenza di manifestazioni extratiroidee:

1. Oftalmopatia endocrina (EOP), nota anche come malattia oculare tiroidea (TED). Si manifesta nel 30% dei casi. È associata a un’infiammazione autoimmune delle fibre retrobulbari. Manifestazioni: lacrimazione, fotofobia, sensazione di sabbia negli occhi ed edema periorbitale. Se progredisce, porta a esoftalmo, lagoftalmo e diplopia.
2. Mixedema pretibiale (dermopatia tiroidea). Si manifesta nel 2-3% dei casi. Si manifesta con edema e ispessimento della cute della parte inferiore della gamba (simile alla buccia d’arancia), localizzati principalmente sulla superficie anteriore.
3. Acropachia tiroidea. Si manifesta in circa l’1% dei casi. Le falangi distali delle dita delle mani e dei piedi si ispessiscono e si osservano edema dei tessuti molli e reazioni periostali.

Altri quadri clinici

• Gozzo multinodulare tossico: i sintomi aumentano gradualmente. I sintomi extratiroidei (oftalmopatia, mixedema) sono assenti. L’esoftalmo è raro. Alla palpazione si rilevano noduli singoli e la ghiandola appare irregolare.
• Adenoma tossico: il quadro clinico è costituito dai sintomi tipici della tireotossicosi, nonché dalla presenza di un singolo nodulo tiroideo palpabile/identificabile e, nei tumori di grandi dimensioni, visibile.

Diagnosi dell’ipertiroidismo

Il metodo diagnostico include:

1. Raccolta dell’anamnesi ed esecuzione dell’esame obiettivo. Valutazione dei disturbi riferiti, dei tremori e dei sintomi oculari, nonché palpazione del collo. Nella tireotossicosi indotta da farmaci, l’assunzione di farmaci in grado di indurre ipertiroidismo svolge un ruolo chiave.
2. Esami di laboratorio:
   • TSH: marker primario. È ridotto nell’ipertiroidismo primario.
   • T3 e T4: se il TSH è basso, vengono determinati i livelli delle frazioni libere degli ormoni. Nella tireotossicosi subclinica sono nella norma; nella tireotossicosi manifesta risultano elevati.
   • Anticorpi anti-recettori del TSH (TRAb): utilizzati per la diagnosi differenziale. Nel morbo di Basedow-Graves il valore è elevato; nelle altre forme è spesso nella norma.
   • Esami ematochimici: possibile ipocolesterolemia, aumento delle transaminasi epatiche, della fosfatasi alcalina e ipercalcemia.
   • Emocromo completo: possibile anemia microcitica, trombocitopenia.
3. Ecografia tiroidea. È il principale metodo di visualizzazione e consente di valutare il volume, l’ecogenicità e la presenza di noduli.
4. Scintigrafia (con I-123 o Tc-99m). Valuta la funzione e consente di individuare noduli “caldi” (nella malattia di Plummer e nell’adenoma tossico) o una captazione diffusa (nel morbo di Basedow). È un metodo cruciale per confermare l’autonomia funzionale dell’adenoma.
5. TC/RM orbitaria. È un esame di approfondimento nell’oftalmopatia.

Metodi di trattamento dell’ipertiroidismo

La scelta del metodo dipende dalla causa, dalla gravità della tireotossicosi e dalle patologie concomitanti.

1. Terapia farmacologica (tireostatici)

La somministrazione di tionamidi può ottenere una remissione nel 35-50% dei pazienti con morbo di Basedow-Graves.

• Farmaci: tiamazolo (metimazolo, Tapazole), propiltiouracile.
• Terapia iniziale: somministrata a dosi massime (30-40 mg/die di tiamazolo in 2-3 somministrazioni o 300 mg/die di propiltiouracile in 3-4 somministrazioni).
• Terapia di mantenimento: dopo la normalizzazione della T4 (di solito dopo 4-6 settimane), la dose viene progressivamente ridotta fino a quella di mantenimento (2,5-10 mg/die per il tiamazolo e 12,5-50 mg/die per il propiltiouracile).
• Durata: il ciclo di trattamento è di 12-24 mesi.
• Effetti collaterali: allergie, artralgie, epatite tossica e agranulocitosi (riduzione critica dei globuli bianchi).

Terapia sintomatica: ai pazienti con una FC di > 90 battiti/min, così come agli anziani, vengono prescritti beta-bloccanti (fino a 100 mg/die di atenololo, 5-10 mg/die di bisoprololo e fino a 40 mg/die di propranololo). In caso di controindicazioni (asma), possono essere utilizzati i calcio-antagonisti (verapamil o diltiazem). Nelle forme gravi di tireotossicosi e in caso di insufficienza surrenalica sono indicati i glucocorticoidi.

2. Terapia con radioiodio (RIT)

Utilizzo dello iodio radioattivo I-131 per distruggere i tireociti.

• Indicazioni: inefficacia o intolleranza ai tireostatici, recidiva della malattia e controindicazioni alla chirurgia.
• Controindicazioni: gravidanza, allattamento, oftalmopatia grave, volume tiroideo elevato e presenza di patologia nodulare nella ghiandola.
• Decorso: i tireostatici vengono sospesi 5-7 giorni prima della somministrazione dell’isotopo. La dose viene calcolata individualmente oppure è fissa (10-25 mCi).
• Risultati: l’ipotiroidismo si sviluppa dopo 6-12 mesi (richiede la prescrizione di L-tiroxina).

3. Trattamento chirurgico (tiroidectomia).

Metodo radicale: asportazione della ghiandola tiroidea.

Indicazioni alla chirurgia:

• Volume ghiandolare >35-40 ml con fenomeni compressivi.
• Decorso grave della tireotossicosi e mancata remissione dopo 2 anni di terapia.
• Intolleranza ai tireostatici.
• Sospetto oncologico.
• Gozzo multinodulare tossico e adenoma tossico (metodo migliore).

Preparazione preoperatoria: raggiungimento obbligatorio dell’eutiroidismo mediante terapia farmacologica per prevenire la crisi tireotossica.

Post-intervento: terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita con levotiroxina sodica (1,5-1,6 mcg/kg di peso corporeo al giorno). Monitoraggio del TSH ogni 6-8 settimane fino all’aggiustamento della dose.

Complicanze chirurgiche: sanguinamento, complicanze settiche, ipoparatiroidismo e paresi o paralisi laringea.

Trattamento dell’oftalmopatia endocrina

• Forma lieve: terapia sintomatica (idratazione, occhiali), normalizzazione degli ormoni.
• Forma grave: pulse-therapy con glucocorticoidi (metilprednisolone iniziale 500 mg/settimana, prednisolone per via orale 100 mg/die con riduzione progressiva). Se questi metodi risultano inefficaci, il metodo successivo è la terapia con anticorpi monoclonali (teprotumumab, rituximab) o la decompressione chirurgica dell’orbita.

Caratteristiche del trattamento delle singole forme

• Tireotossicosi indotta da farmaci: sospensione del farmaco responsabile, uso di tireostatici e terapia sintomatica. In assenza di effetto, tiroidectomia.
• Oftalmopatia endocrina: nelle forme lievi, terapia sintomatica. Nelle forme gravi, pulse-therapy con glucocorticoidi, anticorpi monoclonali (teprotumumab) o decompressione chirurgica dell’orbita.

Complicanze della tireotossicosi

Un decorso prolungato di tireotossicosi senza trattamento adeguato determina danni sistemici all’organismo. Gli ormoni tiroidei in eccesso agiscono come una “tossina” sugli organi vitali.

Le principali complicanze includono:

• Distrofia miocardica tireotossica, in cui l’eccesso di ormoni esercita un effetto tossico diretto sul muscolo cardiaco. Ciò comporta l’esaurimento delle riserve energetiche miocardiche, l’ingrandimento delle cavità cardiache e lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (edema, dispnea, intolleranza allo sforzo).
• La fibrillazione atriale, una delle complicanze più frequenti. È caratterizzata da una contrazione atriale caotica, che aumenta significativamente il rischio di trombosi e di ictus ischemico.
• Epatite tossica, che rappresenta un danno epatico causato da disturbi metabolici in presenza di eccesso ormonale. È caratterizzata da ittero cutaneo e delle sclere, nonché da un aumento degli enzimi epatici (ALT, AST).
• Osteoporosi, in cui gli ormoni tiroidei stimolano la distruzione del tessuto osseo e la perdita di calcio. Le ossa diventano fragili e le fratture si verificano anche in seguito a traumi minimi (osteoporosi secondaria).
• Disturbi della funzione riproduttiva, per cui le donne possono sviluppare dismenorrea (alterazioni del ciclo) fino ad amenorrea e infertilità. Negli uomini si osservano riduzione della libido, disfunzione erettile e ginecomastia.

Tempesta tiroidea

Una complicanza rara e potenzialmente letale, con un tasso di mortalità fino al 60%.

Cause: rilascio improvviso di grandi quantità di ormoni tiroidei dopo tiroidectomia in assenza di un’adeguata preparazione preoperatoria (tireotossicosi scompensata); eccessivo stress fisico ed emotivo; gravidanza e allattamento; gravi malattie infettive.

Sintomi:

1. Febbre fino a 40-41 °C.
2. Tachicardia (>150 battiti/min), aritmia e insufficienza cardiaca acuta.
3. Agitazione psicomotoria, psicosi fino al coma.
4. Vomito, diarrea e ittero.
5. Insufficienza surrenalica.

Trattamento: terapia infusionale, terapia tireostatica, somministrazione di glucocorticoidi e terapia sintomatica. Se la terapia farmacologica risulta inefficace, sono indicate la plasmaferesi o l’emoperfusione.