Cardiomiopatia dilatativa: eziologia, patogenesi, sintomi, diagnosi e metodiche di trattamento

La cardiomiopatia dilatativa (CMD) è una malattia del miocardio caratterizzata da dilatazione (ingrossamento) e disfunzione sistolica del ventricolo sinistro o di entrambi i ventricoli, in assenza di cardiopatia ischemica, malformazioni congenite, ipertensione o anomalie valvolari che possano spiegare tali alterazioni. Secondo studi condotti su campioni di popolazione, la prevalenza della CMD è pari a circa lo 0,036% e 0,400%.

Eziologia

L’eziologia della cardiomiopatia dilatativa (CMD) è molto eterogenea e comprende cause ereditarie (genetiche/familiari) e acquisite:

Cause genetiche

• Si trasmette prevalentemente in modo autosomico dominante.
• Fino al 50% dei casi può avere natura familiare.
• I principali geni coinvolti sono: TTN, LMNA, FLNC, BAG3, DSP, RBM20, MYH7, SCN5A.
• Può essere associata ad aritmie, anomalie della conduzione o un fenotipo sovrapposto (ad esempio con segni di cardiomiopatia aritmogena).

Cause infiammatorie (post-miocardite)

• Spesso secondarie a infezioni virali (parvovirus B19, HHV-6, adenovirus, enterovirus).
• Possono essere autoimmuni, associate a patologie come il lupus eritematoso sistemico, la sarcoidosi, l’artrite reumatoide, ecc.

Esposizioni tossiche

• L’alcol ha una tossicità miocardica diretta, soprattutto a dosi elevate e in caso di uso prolungato.
• Chemioterapia: antracicline (doxorubicina), trastuzumab, inibitori dei checkpoint immunitari.
• Cocaina e anfetamine provocano vasospasmo e danno miocardico diretto.

Disturbi metabolici

• Carenza di tiamina, carnitina, selenio, zinco e rame.
• Ipotiroidismo, ipertiroidismo, diabete mellito, feocromocitoma.
• Malattie da accumulo: emocromatosi, malattia di Fabry, amiloidosi.

Tachiaritmie

• Fibrillazione atriale prolungata non trattata, tachicardia atriale o ventricolare, tachicardia parossistica.
• Può essere reversibile con il controllo della frequenza o del ritmo cardiaco.

Cardiomiopatia peripartum

Si manifesta negli ultimi mesi di gravidanza o entro 5 mesi dal parto.

Casi idiopatici

Diagnosi di esclusione quando non vengono identificate cause secondarie e i test genetici non forniscono risultati utili.

Patogenesi della cardiomiopatia dilatativa

Indipendentemente dalla causa, i meccanismi patogenetici sono simili: danno ai cardiomiociti, attivazione dell’infiammazione, rimodellamento miocardico e progressivo deterioramento della funzione contrattile.

Stadi della cardiomiopatia dilatativa:

1. Danno primario dei cardiomiociti con attivazione dell’infiammazione:
   • Genetico: alterazioni strutturali del sarcomero, del nucleo, del citoscheletro, ecc.;
   • Tossico: accumulo di radicali liberi, disfunzione mitocondriale, danno diretto alle membrane dei cardiomiociti;
   • Virale: infiammazione cronica e fibrosi dovute a miocardite autoimmune.
2. Alterazioni del metabolismo intracellulare del calcio, del metabolismo energetico e apoptosi dei cardiomiociti.
3. Rimodellamento miocardico: assottigliamento della parete, dilatazione della cavità (principalmente del ventricolo sinistro, meno spesso di entrambi), sviluppo di fibrosi interstiziale. Come conseguenza della dilatazione dell’anello valvolare e della disfunzione dei muscoli papillari, si sviluppa spesso un’insufficienza delle valvole atrioventricolari.
4. Disfunzione sistolica progressiva → riduzione della frazione di eiezione.
5. L’attivazione compensatoria dei sistemi neuro-ormonali (RAAS, simpatico-surrenale), che migliora l’emodinamica a breve termine, può portare nel tempo a insufficienza cardiaca congestizia.

Manifestazioni Cliniche

I sintomi della cardiomiopatia dilatativa derivano dalla progressiva disfunzione sistolica e dalla stasi sia nella circolazione sistemica che in quella polmonare:

• Dispnea da sforzo, che può evolvere in dispnea a riposo;
• Affaticamento e ridotta tolleranza all’attività fisica;
• Ortopnea e dispnea parossistica notturna;
• Gonfiore degli arti inferiori;
• Epatomegalia, ascite;
• Sincope e vertigini (possibili in presenza di aritmie o ipotensione);
• Tachicardia e disturbi del ritmo (in particolare fibrillazione atriale e aritmie ventricolari);
• Più raramente, dolore toracico dovuto a ischemia subendocardica.

Diagnosi della cardiomiopatia dilatativa

La diagnosi di CMD si basa sul riscontro di dilatazione del ventricolo sinistro e disfunzione sistolica non spiegabile con ischemia, ipertensione, malformazioni valvolari o patologie congenite. La diagnosi mira a confermare il fenotipo cardiomiopatico, determinarne le cause e valutare la gravità delle alterazioni strutturali cardiache, oltre alla probabilità di sviluppare effetti avversi.

Metodiche strumentali

1. L’ecocardiografia è la principale metodica di diagnosi primaria:

• Aumento del volume telediastolico ventricolare sinistro (>150-180 mL o indicizzato >75 mL/m²);
• Frazione di eiezione ridotta (<45%);
• Ipocinesia globale senza anomalie regionali;
• Spesso: rigurgito mitralico e tricuspidale, ipertensione polmonare, dilatazione del ventricolo destro.

2. Risonanza magnetica cardiaca con gadolinio (contrasto tardivo con gadolinio):

• Permette di definire struttura e caratteristiche tissutali del miocardio: fibrosi, edema, infiltrazione adiposa;
• Pattern tipico della CMD: accumulo meso- o subepicardico di gadolinio nella parete laterale o settale;
• Indispensabile in caso di sospetta miocardite, sarcoidosi e malattie da accumulo.

3. Coronarografia TC o angiografia coronarica invasiva:

• Viene eseguita per escludere coronaropatia in pazienti di età superiore ai 35 anni o in presenza di fattori di rischio;
• È obbligatoria in presenza di dolore toracico tipico, anomalie regionali all’ecocardiografia o accumulo tardivo di gadolinio.

4. Monitoraggio Holter o ECG ambulatoriale (24-72 ore):

• Aritmie ventricolari (EV, TV), FA, tachicardia, pause o blocchi (soprattutto se si sospetta una forma con mutazione LMNA);
• Aiuta a scegliere le terapie e a valutare l’uso di un defibrillatore cardioverter impiantabile.

5. Biopsia miocardica (se indicata):

• Se sospetta: miocardite attiva o malattie infiltrative (amiloidosi, sarcoidosi);
• Uso limitato, richiede rilevazioni accurate e un’elevata perizia esecutiva.

Metodiche di laboratorio

1. BNP/NT-proBNP:

È il biomarcatore più sensibile dell’insufficienza cardiaca congestizia. I livelli aumentano in proporzione al grado di sovraccarico di volume e di pressione. Valori elevati indicano scompenso, mentre valori bassi permettono di escludere l’insufficienza cardiaca.

2. Troponine cardiache specifiche (I o T):

Un aumento moderato è possibile in caso di infiammazione attiva (ad esempio miocardite) o di marcata distensione miocardica. Un aumento significativo e acuto richiede l’esclusione dell’infarto miocardico.

3. Ormoni tiroidei (TSH, T3 libero e T4):

L’ipotiroidismo può causare disfunzione sistolica, mentre l’ipertiroidismo può causare CMD indotta da tachicardia.

4. Glucosio ed emoglobina glicata (HbA1c):

Il diabete mellito è associato allo sviluppo di cardiomiopatia diabetica e aggrava anche il decorso dell’insufficienza cardiaca.

5. Ferritina, ferro sierico, transferrina e saturazione della transferrina:

Consentono di rilevare la carenza di ferro o l’emocromatosi. Quest’ultima può causare una cardiomiopatia secondaria con progressiva disfunzione ventricolare sinistra.

6. Marker di infiammazione e autoimmunità (anticorpi antinucleari, fattore reumatoide, anticorpi anticardiolipina, ecc.):

Eseguiti quando si sospetta una natura autoimmune o infiammatoria sistemica della malattia: lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, miocardite, ecc.

7. Enzima di conversione dell’angiotensina, recettore solubile dell’interleuchina-2 e calcio:

Utilizzati in caso di sospetta sarcoidosi cardiaca. Particolarmente rilevanti se associati ad anomalie della conduzione o alterazioni infiltrative non chiare alla risonanza magnetica.

8. Esami epatici, creatinina, elettroliti:

Eseguiti di routine per determinare le manifestazioni sistemiche dell’insufficienza cardiaca e valutare la tollerabilità della terapia.

9. Test genetici:

Indicati in caso di storia familiare di cardiomiopatia, morte cardiaca improvvisa, blocchi, grave disfunzione in giovane età o assenza di cause secondarie. Si utilizzano pannelli di geni associati alla CMD (più comunemente TTN, LMNA, BAG3, BAG3, FLNC, SCN5A, ecc.).

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Trattamento della cardiomiopatia dilatativa

Terapia medica

La terapia farmacologica per la CMD richiede un approccio completo e rigorosamente personalizzato, che tenga conto delle caratteristiche cliniche e funzionali del paziente.

I principali gruppi di farmaci sono:

• ACE-inibitori / ARB / ARNI (sacubitril/valsartan): migliorano la sopravvivenza e riducono i ricoveri ospedalieri;
• Beta-bloccanti (bisoprololo, carvedilolo, nebivololo): riducono la mortalità;
• Antagonisti dei mineralcorticoidi: indicati quando la frazione di eiezione è <35%;
• Inibitori SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin): migliorano la prognosi indipendentemente dalla presenza di diabete;
• Diuretici: per i sintomi di ritenzione idrica;
• Ivabradina: quando la frequenza cardiaca è >70 bpm in ritmo sinusale e i beta-bloccanti non sono sufficienti;
• Anticoagulanti: in presenza di fibrillazione atriale, trombi o frequenza cardiaca elevata.

Terapia chirurgica

• Impianto di dispositivi:
  • ICD (defibrillatore cardioverter impiantabile): indicato in pazienti con frazione di eiezione <35%, in classe NYHA II-III e in presenza di rischio di tachicardia ventricolare;
  • CRT-P/CRT-D (terapia di resincronizzazione): se il QRS è >130 ms, la frazione di eiezione è <35% e con ritmo sinusale.
• Correzione chirurgica del rigurgito mitralico (secondario) nei casi di:
  • Rigurgito mitralico funzionale di grado II–III;
  • Frazione di eiezione 30–50%, diametro telediastolico del ventricolo sinistro <70 mm (senza dilatazione significativa del ventricolo sinistro);
  • Presenza di sintomi di insufficienza cardiaca nonostante la terapia farmacologica;
  • Tecniche: anuloplastica (riduzione dell’anello fibroso), ricostruzione dei lembi, in alcuni casi, MitraClip (correzione tramite catetere).
• Supporto circolatorio meccanico (dispositivo di assistenza ventricolare sinistra: HeartMate, HeartWare): Indicazioni:
  • Insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) refrattaria al trattamento;
  • Candidati al trapianto di cuore (come ponte verso il trapianto);
  • Pazienti non idonei al trapianto (come terapia di supporto a lungo termine).
• Trapianto cardiaco:
  • Insufficienza cardiaca grave refrattaria (NYHA IIIb–IV);
  • Inefficacia della terapia farmacologica e con dispositivi;
  • Progressivo declino della funzione degli organi bersaglio;
  • Età generalmente <65 anni e assenza di controindicazioni assolute;
  • Controindicazioni: tumori maligni (con prognosi sfavorevole in termini di aspettativa di vita), infezioni attive, ipertensione polmonare grave, scarsa aderenza alla terapia.